WWW.KNIGA.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Книги, пособия, учебники, издания, публикации

 


16 Биотехнология. Теория и практика. №3 2012

ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ

616.12-008+575.174.015.3

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТИ

А.С. Жакупова1, Д.Э. Ибрашева1, Ж.М. Нуркина1, М.С. Бекбосынова2, А.Р. Акильжанова1

Центр наук о жизни, Назарбаев Университет, г. Астана

1

Национальный научный кардиохирургический центр, г. Астана 2 За последнее время были достигнуты значительные успехи в понимании генетических основ внезапной сердечной смерти. Многие причины внезапной смерти связаны с генетическими нарушениями сердца, которые могут быть поделены на те, в которых структурные аномалии известны, такие как гипертрофическая кардиомиопатия и аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка и заболевания, при которых присутствует одна из основных аритмогенных аномалий, таких как синдром удлиненного QT интервала, синдром Бругада, катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия и синдром укороченного интервала QT.

Внезапная сердечная смерть (ВСС) - внезапное прекращение сердечной деятельности, которое наступает вследствие кардиальной патологии в течение 1 часа от манифестации симптомов. В 85-90% случаев внезапная сердечная смерть - тяжелый, молниеносно протекающий клинический вариант ИБС. Высокий риск возникновения ВCC отмечается у пациентов с острым инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью, аритмией [1].

Эпидемиология внезапной сердечной смерти ВСС является одной из наиболее острых нерешенных проблем современной кардиологии. Она ежегодно уносит из жизни множество активных, трудоспособных людей, причем около 20% умерших от ВСС не имеют явного кардиологического заболевания [2-5]. Чаще всего, ВСС регистрируется у людей в возрасте 45-75 лет. У мужчин ВСС возникает чаще, чем у женщин: 3:1. У мужчин в возрасте 45-54 лет ВСС вследствие ИБС наступает в 62% случаев; 55-64 лет – в 58% случаев, в возрасте 65-74 лет – 42%. В Казахстане официальные статистические данные по этому вопросу противоречивы в силу объективных и субъективных причин. Принимая во внимание то, что средняя продолжительность жизни мужского населения в Казахстане гораздо ниже, то можно предположить, что абсолютное число внезапных смертей в общей популяции будет велико. Однако, необходимо проведение эпидемиологических исследований для выявления частоты ВСС среди населения Казахстана, а также изучения факторов риска.



Причины внезапной сердечной смерти различаются в зависимости от возраста пациента. У взрослого населения наиболее частой причиной внезапной смерти является ишемическая болезнь сердца с различными формами кардиомиопатии, которая является второй наиболее распространенной причиной [6-7]. Тем не менее, у пациентов младше 35 лет было показано влияние многих других этиологий неишемического характера [8-11]. На рисунке 1 показано распределение основных причин ВСС у молодых людей в Италии [12].

Хотя более 80% больных, умирающих внезапно от кардиальных причин, имеют ИБС, пожилые пациенты с дилатационной кардиомиопатией и приобретенными пороками сердца также подвержены риску ВСС [13, 14]. ВСС также отмечена у пожилых больных с гипертрофической кардиомиопатией [15], аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатией [16], а также у пациентов после радикальной коррекции тетрады Фалло [17], особенно у больных с левожелудочковой дисфункцией. Синдром Бругада и врожденный синдром удлиненного интервала QT являются не столь частыми причинами внезапной сердечной смерти у пожилых пациентов [18-20].

Механизмами, лежащими в основе развития внезапной сердечной смерти, в подавляБиотехнология. Теория и практика. №3 2012 ющем большинстве случаев являются желудочковая тахикардия (ЖТ) и фибрилляция желудочков (ФЖ) - 95%, а оставшиеся 5% приходятся на долю брадиаритмий и асистолии.

Желудочковые аритмии часто встречаются у пожилых людей, и их частота возрастает при наличии структурного заболевания сердца [21, 22–24], встречаясь у 70–80% людей старше 60 лет [25–29]. В исследованиях W. Kannel et al и L. Kuller et al было показано, что частота ВСС увеличивается с возрастом [30, 31]. Доля сердечных смертей, которые являются внезапными, уменьшается у пожилых больных с ИБС [14, 32], тогда как пропорция «внегоспитальных» внезапных сердечных смертей прогрессивно увеличивается с возрастом [32, 33].

Рис. 1. Основные причины внезапной сердечной смерти у молодых людей в Италии Неишемические причины внезапной сердечной смерти играют важную роль, поскольку они часто включают в себя генетические заболевания [34]. Кроме того, важно подчеркнуть, что данные причины внезапной смерти представляют проблему в диагностике для патологов, поскольку они могут присутствовать с минимальными результатами или даже в морфологически нормальном сердце. Диагноз кардиомиопатии может быть затруднен в связи с их изменением фенотипического выражения, а в случае аритмогенных аномалий отсутствуют структурные результаты, которые могли бы помочь в диагностике [35].

Диагностика генетических причин внезапной смерти является важной, потому что близкие родственники также подвергаются потенциальной опасности фатальных сердечных состояний. Всеобъемлющее посмертное расследование имеет жизненно важное значение для установления причины смерти и дает возможность оценить потенциальный риск для семьи после соответствующего генетического консультирования. Эффективная оценка родственникам генетическим тестированием может предотвратить дальнейшие смерти в семье.





Генетика ВСС. За последнее десятилетие значительные успехи были достигнуты в понимании клинических и генетических основ внезапной сердечной смерти. Многие причины внезапной смерти, особенно у молодых, связаны с генетическими нарушениями сердца (рис. 1), которые могут быть поделены на те, в которых структурные аномалии известны, такие как гипертрофическая кардиомиопатия и аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка и заболевания, при которых присутствует одна из основных аритмогенных аномалий, таких как синдром удлиненного QT интервала, синдром Бругада, катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия и синдром укороченного интервала QT [34].

Внезапная смерть наступает среди половины молодых людей с крепким здоровьем от 1 до 35 лет без каких-либо симптомов. Таким образом, чрезвычайную важность приобретает судебно-медицинское расследование и вскрытие для определения причины и харакБиотехнология. Теория и практика. № тера смерти [36]. Так называемое «молекулярное вскрытие» - анализ генов может помочь в медико-правовом исследовании в случаях ВСС. Это уменьшит процент отрицательных вскрытий и предоставит необходимую информацию для родственников [35, 37]. Идентификация генетической основы внезапной сердечной смерти является краеугольным камнем управления для семей, в которых произошла внезапная смерть. На рисунке 2 обозначены основные генетические причины возникновения внезапной сердечной смерти.

Рис. 2. Генетические причины возникновения внезапной сердечной смерти Болезнь миокарда и внезапная сердечная смерть (нарушения ритма у пациентов со структурными аномалиями сердца и сосудов) В большинстве случаев внезапная сердечная смерть регистрируется у пациентов со структурными аномалиями сердца, которые являются результатом врожденной патологии или могут возникать вследствие перенесенного инфаркта миокарда. Острый тромбоз коронарных артерий может приводить как к эпизоду нестабильной стенокардии и инфаркту миокарда, так и к внезапной сердечной смерти.

Более чем в 80% случаев внезапная сердечная смерть возникает у больных ИБС. Гипертрофическая и дилатационная кардиомиопатии, сердечная недостаточность, заболевания клапанов сердца (например, аортальный стеноз) повышают риск возникновения внезапной сердечной смерти. При этом наиболее значимыми электрофизиологическими механизмами возникновения внезапной сердечной смерти являются тахиаритмии (желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков).

За последние 15 лет уделяется большое внимание генетическим факторам в патогенезе кардиомиопатий. Стоит отметить, что знания о данных заболеваниях значительно улучшились. Кардиомиопатия определяется как заболевание миокарда с сердечной дисфункцией и может осложняться сердечной недостаточностью, аритмией и наступлением внезапной смерти [38]. В 1995 году целевая группа Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международного общества и федерации кардиологов рекомендовала разделение кардиомиопатий на две основные группы: специфические кардиомиопатии, а также первичные кардиомиопатии. Первичные кардиомиопатии – это заболевания, связанные с самим миокардом себя и классифицируются патофизиологически на четыре основные элементы:

дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, рестриктивная кардиомиопатия и аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка.

Диагностика кардиомиопатий может быть затруднена в силу их вариабельности фенотипической экспрессии. Кроме того, кардиомиопатия характеризуется значительной генетической гетерогенностью на аллельных и неаллельных уровнях. Наиболее частыми выявленными кардиомиопатиями являются гипертрофическая кардиомиопатия и аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка. В зависимости от изучаемой популяции это основные причины внезапной смерти у молодых людей.

Гипертрофическая кардиомиопатия Гипертрофическая кардиомиопатия – это аутосомно-доминантное заболевание, генетическое заболевание с преобладанием 1:500 в общей популяции здоровых молодых людей [39]. Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) является болезнью миокарда; характеризуется гипертрофией левого и изредка – правого желудочков, чаще асимметричной, сопровождается неправильным, хаотичным расположением мышечных волокон (рис. 3) [40].

Согласно B. Maron et al, гипертрофическая кардиомиопатия считается основной причиной ВСС у спортсменов в Соединенных Штатах Америки [41].

ГКМП является самым распространенным генетическим сердечно-сосудистым заболеванием, и, что более важно, является наиболее частой причиной внезапной сердечной смерти у молодых, в том числе спортсменов [42]. Наследственный характер части случаев гипертрофической кардиомиопатии обратил на себя внимание еще в 60-е гг., до внедрения в клиническую практику эхокардиографии. Позднее сплошное ультразвуковое обследование родственников больных в больших семьях позволило установить ее семейный характер в 55–65% случаев с наследованием преимущественно по аутосомно-доминантному типу с различной пенетрантностью и экспрессивностью [40].

Впервые точная локализация гена, ответственного за возникновение гипертрофической кардиомиопатии, на хромосоме 14 была установлена в 1989 г. J. Jarcho et al. Им оказался ген, кодирующий синтез изоформы р-тяжелых цепей миозина, которые, в отличие от а-цепей, представлены преимущественно в желудочках сердца.

К настоящему времени обнаружено более 40 видов различных мутаций этого гена, обусловливающих замену одной аминокислоты другой, которые локализуются в пределах первых 23 экзонов, кодирующих главным образом синтез белков шаровидной головки молекулы миозина, ответственных за связывание актина и АТФ. Мутации гена р-тяжелых цепей миозина определяются примерно в 30% (до 50%) семейных случаев гипертрофической кардиомиопатии.

Более поздние исследования установили еще три гена, повреждение которых ответБиотехнология. Теория и практика. № ственно за возникновение этого заболевания. К ним относится ген сердечного тропонина Т, расположенный на хромосоме 1 (описано 8 видов мутаций примерно в 15% семейных случаев), ген а-тропомиозина на хромосоме 15 (2 мутации, ответственные менее чем за 5% семейных случаев) и ген, кодирующий синтез сердечной изоформы связывающего миозин белка С на хромосоме 2 (2 вида мутаций, встречающихся в единичных семьях). Поскольку мутации всех четырех видов сократительных белков обуславливают развитие одного и того же фенотипа гипертрофической кардиомиопатии, можно заключить, что это заболевание представляет собой болезнь саркомера. Следовательно, можно заключить, что ГКМП является генетическим заболеванием, поражающим преимущественно сердечную саркомеру, связано с мутациями в генах, кодирующих сократительный аппарат. Считается, что от 60 до 70% случаев необъяснимой ГЛЖ приходится на мутации в саркомере [43]. Однако за последнее время были идентифицированы новые мутации в генах, кодирующих Z-line, calcium-handling и митохондриальные белки.

Большинство ГКМП вызвано доминантной мутацией генов (табл. 1). Более 900 мутаций в 13 различных генах были связаны с ГКМП [44]. Эти гены кодируют белки, которые являются частью различных компонентов сердечной мышцы: 1) толстый филамент, включая тяжелую цепь -миозина (кодируется MYH7), миозин связывающий белок С (MYBPC3), регуляторный миозин легкой цепи (MYL2), основный миозин легкой цепи (MYL3) и титин; 2) тонкий филамент, в том числе тропонин Т (TNNT2), тропонин I (TNNT3), -тропомиозин (TPM1), и актин (АКТС1); 3) Z диск, в том числе мышечный белок LIM (SRP3), телетонин (TCAP) и миозенин 2 (MYOZ2); и 4) интеркалирующий диск, включающий винкулин (VCL). Наиболее распространенные мутации в настоящее время определены среди генотип-положительных больных ГКМП в генах, кодирующих -миозин тяжелые цепи (40%) и миозин связывающий белок С (40%), затем тропонин Т (5%) и тропонин I (5%) [45]. Небольшое количество генов, связанных с метаболической кардиомиопатией, могут быть схожи с ГКМП, в том числе гены, кодирующие субъединицы AMP киназы (PRKAG2), мембранный белок, ассоциированный с лизосомами (LAMP2, болезнь Данона), и -галактозидазы (GLA, болезнь Фабри).

Olivotto et al [46] обнаружили, что больные с ГКМП с саркомер-положительными мутациями имеют большую вероятность развития тяжелой систолической и диастолической дисфункции левого желудочка. Данный генотип влияет на возраст и начало заболевания гипертрофии левого желудочка. Большинство больных с мутацией в гене тяжелой цепи -миозина (MYH7) имеют очевидный ГЛЖ во второй декаде жизни. С другой стороны, мутации в гене миозин связывающего белка С (MYBPC3) были связаны с задержкой начала ГКМП (даже среди пожилых людей) [47].

Саркомерные гены, участвующие в миофиламент-ГКМП Несколько исследований показали, что люди с многочисленными мутациями обладают более выраженным фенотипом, и индивидуумы с гомозиготной или тройной мутацией имеют особенно неблагоприятный прогноз [48, 49]. Фенотипические копии ГКМП, в которых гипертрофия сердца вызвана мутацией в генах, отличающихся от тех, которые кодируют белки саркомера. Это относится и к болезни Данона (в мутация в гене LAMP2), которая имеет летальный исход, в частности, среди мужчин, и болезни Фабри, Х-хромосомное рецессивное расстройство с накоплением гликосфинголипидов.

К основным патофизиологическим механизмам гипертрофической кардиомиопатии относятся изменения систолической функции левого желудочка, образование динамического градиента систолического давления в его полости, нарушения диастолических свойств и ишемия миокарда. У части больных в семейном анамнезе можно найти указание на случаи подобного заболевания или внезапной смерти в относительно молодом возрасте.

Так, описаны целые семьи, страдающие злокачественной гипертрофической кардиомиопатией, приводящей к внезапной смерти [50].

Считается, что примерно в 50% семейных и спонтанных случаев гены и их мутации, с которыми связано развитие гипертрофической кардиомиопатии, еще не идентифицированы. Идентификация мутаций, ответственных за возникновение гипертрофической кардиомиопатии, кроме чисто научного, имеет важное клиническое значение для ранней диагностики и верификации диагноза заболевания в спорных случаях, оценки прогноза и его модификации, а также проведения этиотропной и патогенетической генной терапии.

Аритмогенная дисплазия правого желудочка Аритмогенная дисплазия правого желудочка (АДПЖ) является наследственным заболеванием сердечной мышцы, которое в основном харатеризуется изменением в правом желудочке (ПЖ). Распространенность АДПЖ в общей популяции колеблется от 1 из до 1 из 5000.

Болезнь поражает мужчин чаще, чем женщин, с примерным соотношении 3:1. АДПЖ признана причиной внезапной сердечной смерти среди молодых, также рассматривается как наиболее распространенная причина внезапной смерти у профессиональных спортсменов в Италии [51].

Аритмогенная дисплазия правого желудочка (АДПЖ) – патология неясной этиологии, обычно представляющая собой изолированное поражение правого желудочка (ПЖ); часто семейная, характеризующаяся жировой или фиброзно-жировой инфильтрацией миокарда желудочков, сопровождающаяся желудочковыми нарушениями ритма различной степени тяжести, включая фибрилляцию желудочков [52, 53].

Термин «аритмогенная дисплазия правого желудочка» был предложен G. Fontaine в 1977 г. В 1982 г. F.I. Marcus предложил термин «аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия», или «аритмогенная болезнь ПЖ» [54]. Распространенность АДПЖ мало изучена в связи с тем, что начало заболевания часто протекает бессимптомно. В 80% случаев АДПЖ выявляется в возрасте до 40 лет, чаще у мужчин. По данным G. Thiene и соавт., у 20% из 60 умерших внезапно в возрасте до 35 лет выявлены гистологические признаки АДПЖ [53]. D. Corrado et al считают аритмогенную дисплазию причиной внезапной смерти у 26% детей и подростков до 20 лет, умерших от сердечно-сосудистых причин [55]. E.

Larsson et al проанализировали данные аутопсии 16 молодых шведских спортсменов, умерших внезапно; у каждого четвертого из них диагностирована АДПЖ [56].

Причина заболевания остается в настоящее время неясной. Имеются данные о наследственном характере дисплазии. В 1982 г. F.I. Marcus et al обратили внимание на возможный семейный характер дисплазии [54]. A. Nava et al в 1988 г. обследовали 72 человек девяти семей в двух-трех поколениях и выдвинули гипотезу об аутосомно-доминантном типе наследования с различной степенью проявления и пенетрации [57]. Впоследствии были выявлены генетические нарушения в пяти семьях с АДПЖ в хромосоме 14q23-24. D. Li et al причиной патологии считают нарушение в хромосоме 10р12-р14 [58]. Тем не менее большинство пациентов не имеют семейного анамнеза или случаев ВСС у ближайших родственников.

Несколько генетических исследований выявили мутации в различных компонентах десмосомы сердечной мышцы, которые играют важную роль в патогенезе АДПЖ. Десмосомы занимают ключевую роль в поддержке структурной устойчивости через межклеточную адгезию и в регуляции электрической проводимости кальциевого гомеостаза. Дефекты в компонентах десмосом, возможно, предрасполагают к отделению и смерти миоцитов, воспалению, замене фиброзной и жировой ткани, аритмии желудочков [59].

Известны восемь генов, связанные с аутосомно-доминирующей АДПЖ – TGFB (название локуса: ARVD1; белок: трансформирующий ростовой фактор, бета-3), RYR (ARVD2; рецептор рианодина 2), TMEM43 (ARVD5, трансмембранный белок 43), DSP (ARVD8; десмоплакин), PKP2 (ARVD9; плакофилин-2), DSG2 (ARVD10; десмоглеин-2), DSC2 (ARVD11; десмоколин-2), и JUP (ARVD12; соединительный плакоглобин) (таблица 2). Из них 5 генов (плакофилин-2, десмоглеин-2, десмоплакин, десмоколл В-2 и соединительный плакоглобин) кодируют основные компоненты десмосомы сердечной мышцы. В настоящее время известные в этих генах мутации составляют 50% пробандов с АДПЖ.

Мутации в PKP2 (кодирующий плакофилин-2), представляют собой наиболее распространенный тип, с преобладанием 11-43% [59, 60]. Четыре дополнительных гена, связанных с аутосомно-доминирующей АДПЖ, были обозначены, но не определены (названия локусов: ARVD3, ARVD4, ARVD6 и ARVD7).

Гены, участвующие в аритмогенной дисплазии правого желудочка C/DAVD Naxos disease JUP Внезапная смерть морфологически нормального сердца (нарушения ритма у пациентов без структурных аномалий сердца и сосудов) Причинами желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков на молекулярном уровне могут быть нейрогормональные нарушения, нарушения транспорта ионов калия, кальция, натрия, дисфункция натриевых каналов. От 2 до 5% молодых людей и спортсменов умирают внезапно без очевидных органических заболеваний сердца, и причина остановки сердца у таких людей, вероятно, связана с первичными электрическими заболеваниями сердца, такими как наследственные дефекты ионных каналов (каналопатии), включая синдром удлиненного интервала QT, синдром Бругада и катехоламинергическую полиморфную желудочковую тахикардию [61-64].

Синдром удлиненного интервала QT Синдром удлиненного интервала QT – это синдром, поражающий каждого 5000-го человека, характеризуется нарушениями реполяризации и удлинением интервала QT (корриБиотехнология. Теория и практика. №3 2012 гированного по ЧСС (QTc), аномалиями зубца Т, относительной брадикардией, патологией проводящей системы сердца и желудочковыми тахиаритмиями (желудочковой тахикардией, желудочковой фибрилляцией, torsades de pointes).

Доминантными симптомами являются синкопе и внезапная смерть. Синдром удлиненного интервала QT приблизительно в 50% случаев является врожденным. Наиболее частая форма, синдром Romano-Ward, наследуется аутосомно-доминантным путем. Другие формы, синдромы Jervell и Lange-Nielsen, передаются аутосомно-рецессивным путем и сопровождаются значительной глухотой [65].

Определены геноспецифичные триггеры для кардиальных нарушений при трех наиболее частых генетических вариантах заболевания. Индивидуумы с синдромом удлиненного интервала QT1 (мутации в генах KCNQ1 или KvQT1, программирующих ионный канал, проводящий ток калия Iks) наиболее подвержены кардиальным нарушениям, происходящим при физической нагрузке [66], особенно при плавании [67, 68]. Пациенты с синдромом удлиненного интервала QT2, имеющие мутации в гене KCNH2 (или HERG), кодирующем канал, проводящий ток калия Ikr, подвержены кардиальным нарушениям, происходящим в покое или при эмоциональном возбуждении и, что характерно, при наличии звуковых стимулов [68, 69]. И наконец, пациенты с синдромом удлиненного интервала QT3, носители мутации в гене SCN5A, кодирующем натриевый канал кардиомиоцитов, подвержены кардиальным нарушениям, происходящим в покое и во время сна [66]. Описание подтипов синдрома удлиненного интервала QT представлено в таблице 3.

Ген KCNJ2 кодирует внутренний выпрямляющий калиевый канал Kir2.1, широко представленный в миокарде, где он действует как определяющий фактор 4-й фазы реполяризации и мембранного потенциала покоя. Мутации KCNJ2 обнаружены приблизительно у 40% больных с синдромом Андерсена.

Синдром укороченного интервала QT Синдром укороченного интервала QT был открыт I. Gussak et al. Носители данного синдрома имеют интервал QT менее 340 мс и зачастую – менее 300 мс. Синдром сопровождается пароксизмальной предсердной фибрилляцией, коротким рефрактерным периодом и началом проявлений в раннем детском возрасте (до 1 года). При синдроме укороченного интервала QT, который передается аутосомно-доминантным путем, часто возникает внезапная смерть.

Первым идентифицированным геном синдрома укороченного интервала QT является KCNH2 [70], который, как выяснилось, способствует мутации, ведущей к выраженному увеличению тока Ikr. C. Bellocq et al [71] описали другую мутацию, реализующуюся по типу усиления функции (gain-of-function mutation), влияющую на ген KCNQ1, у 70-летнего мужчины с идиопатической фибрилляцией желудочков и укороченным интервалом QT на ЭКГ. Третьим геном является KCNJ2, идентифицированный S. Priori et al [72] как причина патологического укорочения реполяризации желудочков с причудливой формой волны Т (исключительно быстрое терминальное колено и квазинормальные сегмент ST и восходящая волна Т) (табл. 4).

Интересно отметить, что все три гена синдрома укороченного интервала QT (KCNH2, KCNQ1 и KCNJ2) также вызывают и синдром удлиненного интервала QT. ЭКГ-фенотипы зависят от противоположных биофизических последствий, лежащих в основе мутаций, реализующихся по типу потери функции (loss-of-function mutation), связанных с синдромом удлиненного интервала QT, и по типу усиления функции (gain-of-function mutation), являющихся причиной синдрома укороченного интервала QT.

Генетические варианты синдрома укороченного интервала QT Название Хромосомный Примечания R. Brugada et al [70]; 2C. Bellocq et al [71]; 3S. Priori et al [72] Генетический анализ может помочь идентифицировать «немых» носителей мутаций синдрома укороченного интервала QT, однако риск кардиальных проявлений у генетически пораженных индивидуумов с нормальной ЭКГ в настоящее время неизвестен.

Синдром Бругада Синдром Бругада – это наследственное заболевание ионных каналов, характеризующееся специфическими ЭКГ-признаками, которые включают «дугообразную» элевацию сегмента ST в правых прекардиальных отведениях (как спонтанную, так и вызванную фармакологически, блокаторами натриевых каналов) в сочетании с синкопальными состояниями или остановкой сердца, связанными с аритмией, возможностью индукции программированной желудочковой стимуляцией или семейным анамнезом ВСС (рис. 4).

Рис. 4. ЭКГ при синдроме Бругада с характерными изменениями сегмента ST в V Мутация гена натриевого канала сердца (SCN5A) была обнаружена у 30% людей с синдромом Бругада. Фибрилляция желудочков, ведущая к ВСС, обычно возникает в покое или во многих случаях ночью (во время сна), вследствие повышенной вагусной активности и/ или снижения симпатической активности. Повышенное адренергическое влияние, которое возникает во время спортивной активности, может ингибировать и теоретически снижать риск ВСС.

С другой стороны, адаптация вегетативной нервной системы к систематическим тренировкам ведет к повышению тонуса вагуса в покое и во время восстановительного периода после физической нагрузки, что может увеличить вероятность смерти в покое или после физического напряжения спортсменов с синдромом Бругада [61].

Катехоламинергическая желудочковая тахикардия – это наследственное заболевание ионных каналов, клинически характеризующееся полиморфной или двунаправленной желудочковой тахикардией, вызванной физической нагрузкой, которая может перейти в фибрилляцию желудочков (рис. 4). В отличие от синдрома удлиненного QT и синдрома Бругада, это состояние не сочетается с аномалиями на 12-канальной ЭКГ и остается нераспознанным, пока человек не пройдет стресс-ЭКГ-пробу. Было описано, что генетически дефективные рианодиновые рецепторы сердца способствуют аномальному высвобождению кальция из саркоплазматического ретикулума. Соответственно потенциальная аритмия вызывается триггерной активностью миокарда, что обусловлено процессами поздней постдеполяризации, которые провоцируются увеличением содержания межклеточного кальция и активизируются адренергической стимуляцией, как, например, во время занятий спортом [63].

Генетический анализ может быть полезен для идентификации «немых» носителей мутаций, связанных с синдромом Бругада, таким образом, чтобы они оставались под клиническим наблюдением с целью выявления ранних проявлений синдрома. Более того, будучи идентифицированными, «немые» носители мутаций должны получать генетическую консультацию о риске передачи болезни потомству. Современный уровень знаний не позволяет генетическому прогнозу внести вклад в стратификацию риска.

Заключение Таким образом, выявление предикторов ВСС позволяет предупредить неблагоприятное событие. Так как около 80% случаев внезапной сердечной смерти обусловлены ИБС, то первичная профилактика ВСС должна быть направлена на предупреждение атеросклероза и модификацию других факторов риска развития ишемической болезни сердца (ожирение, сахарный диабет, курение, гиподинамия и т.д.). Меры вторичной профилактики заключаются в ранней диагностике и лечении патологических состояний, являющихся причиной внезапной сердечной смерти (сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка, ДКМП, нарушения ритма, геномные заболевания и др.). Дисфункция левого желудочка всегда является неблагоприятным предиктором внезапной сердечной смерти.

Своевременная диагностика ВСС коррелирует с эффективностью мероприятий по сердечно-легочной реанимации (СЛР). После успешного проведении СЛР пациентам проводится диагностика заболеваний, явившихся причиной внезапной сердечной смерти. Лечение тахиаритмий с применением автоматического дефибриллятора или путем имплантации кардиовертера-дефибриллятора снижает частоту возникновения ВСС и показатели смертности пациентов, перенесших внезапную сердечную смерть. Наилучший прогноз после дефибрилляции у больных с желудочковыми тахикардиями.

Влияние генетических факторов на развитие и течение заболевания, выбор оптимальной тактики лечения, эффекты от проводимой терапии весьма многообразны. Дальнейшее развитие и совершенствование диагностических подходов и медицинской помощи больным невозможно без комплексного учета этих факторов.

Внезапная сердечная смерть продолжает оставаться одной из главных причин смертности во всех развитых странах. Важно подчеркнуть, что количество исследований причин и механизмов ВСС увеличивается, и многое будет меняться в соответствии с теми новыми данными, которые появятся по данной проблеме. Свидетельством большого количества научных работ, посвященных внезапной сердечной смерти, является растущее количество публикаций, в котором, безусловно, увеличивается и количество работ по генетическим аспектам. Особенно с развитием геномных технологий и секвенированием геномов человека появилась возможность для раскрытия новых механизмов различных заболеваний, разработки методов прогноза и профилактики. Своевременное обновление этой информации будет исключительно важным для клиницистов, занимающихся больными, имеющими риск внезапной сердечной смерти [73–77].

Литература 1. Максимов В.Н., Куликов И.В., Устинов С.Н., Иванова А.А., Новоселов В.П., Савченко С.В. Ассоциация полиморфизма гена SREBF2 с внезапной сердечной смертью // БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН. – Т. 31, №5. - 2011. – С. 14-18.

2. Maron B.J., Shirani J., Poliac L.C., Mathenge R., Roberts W.C., Mueller F.O. Sudden death in young competitive athletes. Clinical, demographic, and pathological proles, JAMA (1996) 199–204.

3. Corrado D., Basso C., Thiene G. Sudden cardiac death in young people with apparently normal heart, Cardiovasc. Res. 50 (2001) 399–408.

4. Puranik R., Chow C.K., Duou J.A., Kilborn M.J., McGuire M.A. Sudden death in the young.

Heart Rhythm 2 (2005) 1277–1282.

5. Morentin B., Suarez-Mier M.P., Aguilera B. Sudden unexplained death among persons 1– years old, Forensic Sci. Int. 135 (2003) 213–217.

6. Virmani R., Burke A.P., Farb A. Sudden cardiac death, Cardiovasc. Pathol. 10 (2001) 275–282.

7. Davies M.J., Thomas A. Thrombosis and acute coronary artery lesions in sudden cardiac ischemic death, N. Engl. J. Med. 310 (1984) 1137–1140.

8. Drory Y., Turetz Y., Hiss Y., Lev B., Fisman E.Z., Pines A., Kramer M.R. Sudden unexpected death in persons less than 40 years of age, Am. J. Cardiol. 68 (1991) 1388–1392.

9. Neuspiel D.R., Kuller L.H. Sudden and unexpected natural death in childhood and adolescence, JAMA 254 (1985) 1321–1325.

10. Topaz O., Edwards J.E. Pathologic features of sudden death in children, adoles-cents, and young adults, Chest 87 (1985) 476–482.

11. Basso C., Calabrese F., Corrado D., Thiene G. Postmortem diagnosis is sudden cardiac death victims: macroscopic, microscopic and molecular ndings, Car-diovasc. Res. 50 (2001) 290–300.

12. Thiene G., Corrado D., Basso C. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia.

Orphanet J Rare Dis 2007; 2: 45.

13. Aronow W.S., Ahn C., Mercando A.D., et al. Prevalence and association of ventricular tachycardia and complex ventricular arrhythmias with new coronary events in older men and women with and without cardiovascular disease. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2002;57:M178–80.

14. Zabel M., Klingenheben T., Franz M.R., et al. Assessment of QT dispersion for prediction of mortality or arrhythmic events after myocardial infarction: results of a prospective, long-term followup study. Circulation 1998;97:2543–50.

15. Kofard M.J., Ten Cate F.J., van der Lee C., et al. Hypertrophic cardiomyopathy in a large community-based population: clinical outcome and identication of risk factors for sudden cardiac death and clinical deterioration. J Am Coll Cardiol 2003;41:987–93.

16. More D., O’Brien K., Shaw J. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia in the elderly. Pacing Clin Electrophysiol 2002; 25:1266–9.

17. Ghai A., Silversides C., Harris L., et al. Left ventricular dysfunc-tion is a risk factor for sudden cardiac death in adults late after repair of tetralogy of Fallot. J Am Coll Cardiol 2002;40:1675–80.

18. Locati E.H., Zareba W., Moss A.J., et al. Age- and sex-related differences in clinical manifestations in patients with congenital long-QT syndrome: ndings from the International LQTS Registry. Circulation 1998;97:2237–44.

19. Viskin S., Fish R., Eldar M., et al. Prevalence of the Brugada sign in idiopathic ventricular brillation and healthy controls. Heart 2000;84:31–6.

20. Ornato J.P., Peberdy M.A., Tadler S.C., et al. Factors associated with the occurrence of cardiac arrest during hospitalization for acute myocardial infarction in the second national registry of myocardial infarction in the U.S. Resuscitation 2001;48:117–23.

21. Cairns J.A., Connolly S.J., Roberts R., et al. Randomised trial of outcome aftermyocardial infarction in patientswith frequent or repetitive ventricular premature depolarisations: CAMIAT.

Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial Investigators. Lancet 1997;

349:675–82.

22. Aronow W.S. Treatment of ventricular arrhythmias in older adults. J Am Geriatr Soc 1995;43:688–95.

23. Fleg J.L., Kennedy H.L. Cardiac arrhythmias in a healthy elderly population: detection by 24hour ambulatory electrocardiography. Chest 1982;81:302–7.

24. Lee K.L., Tai Y.T. Long-term low-dose amiodarone therapy in the management of ventricular and supraventricular tachyarrhythmias: efcacy and safety. Clin Cardiol 1997;20:372–7.

25. Aronow W.S., Epstein S., Schwartz K.S., et al. Prevalence of arrhythmias detected by ambulatory electrocardiographic monitoring and of abnormal left ventricular ejection fraction in persons older than 62 years in a long-term health care facility. Am J Cardiol 1987;59:368–9.

26. Messerli F.H., Ventura H.O., Elizardi D.J., et al. Hypertension and sudden death. Increased ventricular ectopic activity in left ventricular hypertrophy. Am J Med 1984;77:18–22.

27. Kannel W.B., Gordon T., Offutt D. Left ventricular hypertrophy by electrocardiogram.

Prevalence, incidence, and mortality in the Framingham study. Ann Intern Med 1969;71:89–105.

28. Stevenson W.G., Stevenson L.W., Middlekauff H.R., Saxon L.A. Sudden death prevention in patients with advanced ventricular dysfunction. Circulation 1993;88:2953–61.

29. Volpi A., Cavalli A., Turato R., et al. Incidence and short-term prognosis of late sustained ventricular tachycardia after myocardial infarction: results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI-3) Data Base. Am Heart J 2001;142:87–92.

30. Kannel W.B., Cupples L.A., D’Agostino R.B. Sudden death risk in overt coronary heart disease:

the Framingham Study. Am Heart J 1987;113:799–804.

31. Kuller L., Lilienfeld A., Fisher R. Epidemiological study of sudden and unexpected deaths due to arteriosclerotic heart disease. Circulation 1966;34:1056–68.

32. Zheng Z.J., Croft J.B., Giles W.H., et al. Sudden cardiac death in the United States, 1989 to 1998. Circulation 2001;104:2158–63.

33. State-specic mortality from sudden cardiac death-United States, 1999. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002;51:123–6.

34. Ingles J., Semsarian C. Sudden cardiac death in the young, Int. Med. J. 37 (2007)32–37.

35. Tester D.J., Ackerman J. The role of molecular autopsy in unexplained sudden cardiac death, Curr. Opin. Cardiol. 21 (2006) 166–172.

36. Liberthson R.R. Sudden death from cardiac causes in children and young adults. N. Engl. J.

Med. 334 (1996) 1039–1044.

37. Lorin G. de la Grandmaison, Is there progress in the autopsy diagnosis of the sudden unexplained death in adults? Forensic Sci. Int. 156 (2006) 138–144.

38. Richardson P., McKenna W., Bristow M., Maisch B., Mautner B., O’Connell J., Olsen E., Thiene G., Goodwin J., Gyarfas I., Martin I., Nordet P. Report of the 1995 World Health Organization:

«International Society and Federation of Cardiology Task Force on the denition and Classication of Cardiomyopathies», Circulation 93 (1996) 841–842.

39. Maron B.J., Gardin J.M., Flack J.M., Gidding S.S., Kurosaki T.T., Bild D.E. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in a general population of young adults. Echocardiographic analysis of 4111 subjects in the CARDIA study, Circulation 92 (1995) 785–789.

40. Maron B.J. Hypertrophic cardiomyopathy: A systematic review /B.J. Maron / JAMA. – 2002. – Vol. 237. – P. 1308–1320.

41. Maron B.J. Sudden death in young athletes / B.J. Maron // N. Engl. J. Med. – 2003. – Vol.

349. – P. 1064–1075.

42. Maron B.J. Hypertrophic cardiomyopathy: a systematic review, JAMA 287 (2002) 1308–1320.

43. Ho CY. Genetics and clinical destiny: Improving care in hypertrophic cardiomyopathy.

Circulation. 2010;122:2430– 40.

44. Wang L., Seidman J.G., Seidman C.E. Narrative review: Harnessing molecular genetics for the diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy. Ann Intern Med. 2010;1 52:513–20.

45. Roden D.M. American Heart Association. Cardiovascular genetics and genomics. Chichester:

Wiley-Blackwell; 2009.

46. Olivotto I., Girolami F., Ackerman M.J., et al. Myolament protein gene mutation screening and outcome of patients with hypertrophic cardiomyopathy. Mayo Clin Proc. 2008;83:630–8.

47. Niimura H., Patton K.K., McKenna W.J., et al. Sarcomere protein gene mutations in hypertrophic cardiomyopathy of the elderly. Circulation. 2002;105:446–51.

48. Van Driest S.L., Vasile V.C., Ommen S.R., et al. Myosin binding protein c mutations and compound heterozygosity in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1903–10.

49. Ingles J., Doolan A., Chiu C., et al. Compound and double mutations in patients with hypertrophic cardiomyopathy: Implications for genetic testing and counseling. J Med Genet.

2005;42:e59.

50. Corrado D. Screening for hypertrophic cardiomyopathy in young athletes / D. Corrado, C.

Basso, M. Schiavon et al // N. Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 339. – P. 364–369.

51. Thiene G., Nava A., Corrado D., Rossi L., Pennelli N. Right ventricular cardiomyopathy and sudden death in young people, N. Engl. J. Med. 318 (1988) 129–133.

52. Marcus F.I. Arrhithmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy: a review / F.I. Marcus, G. Fontaine // PACE. – 1995. – Vol. 8, №6. – P. 1298–1314.

53. Thiene G. Right ventricular cardiomyopathy and sudden death in young people / G. Thiene, A.

Nava, D. Corrado et al // N. Engl. J. Med. – 1988. – Vol. 318. – P. 129–133.

54. Marcus F.I. Right ventricular dysplasia: A report of 24 cases / F.I. Marcus, G. Fontaine, G.

Guiradon et al // Circulation. – 1982. – Vol. 65. – P. 384–399.

55. Corrado D. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/car-diomyopathy: Need for an international registry / D. Corrado, G. Fontaine, F. I. Marcus et al // Circulation. – 2000. – Vol.

l01. –P.E101–E106.

56. Larsson E. Sudden unexpected cardiac death among young Swedish orienteers-morphological changes in heart and other organs / E. Larsson, L. Wesslen, O. Lindquist et al // APMIS. – 1999. – Vol.

107, №3. – P. 325–336.

57. Nava A. Familial occurrence of right ventricular dysplasia: A study involving nine families / A. Nava, G. Thiene, B. Canciani et al // J. Amer. Coll. Cardiol. – 1988. – Vol. 12. – P. 1222–1228.

58. Li D. The locus of a novel gene responsible for arrhythmogenic right-ventricular dysplasia characterized by early onset and high penetrance maps to chromosome 10p12-p14 / D. Li, F. Ahmad, M. J. Gardner et al. // Amer. J. Hum. Genet. – 2000. – Vol. 66, №1. – P. 148–156.

59. Awad M.M., Calkins H., Judge D.P. Mechanisms of disease: molecular genetics of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Nat Clin Pract Cardiovasc Med.

2008;5:258 –67.

60. Gerull B., Heuser A., Wichter T., et al. Mutations in the desmosomal protein plakophilin-2 are common in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Nat Genet. 2004;36:1162 –4.

61. Corrado D. ST segment elevation and sudden death in the ath-lete / D. Corrado, A. Pelliccia, C Antzelevitch et al // C. Antzelevitch, P. Brugada, eds. The Brugada syndrome: from bench to bedside.

– Maiden, MA: Futura Publishing, 2005. – P. 119–129.

62. Corrado D. Sudden cardiac death in young people with apparently normal heart / D. Corrado, C. Basso, G. Thiene // Cardiovasc. Res. – 2001. – Vol. 50. – P. 399–408.

63. Priori S.G. Clinical and molecular characterization of patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia / S.G. Priori, C. Napolitano, M. Memmi et al // Circulation. – 2002. – Vol. l06. – P. 69–74.

64. Wilde A.A. Study Group on the Molecular Basis of Arrhythmias of the European Society of Cardiology. Proposed diagnostic criteria for the Brugada syndrome: Consensus report / A.A. Wilde, C.

Antzelevitch, M. Borggrefe et al // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 2514–2519.

65. Keating M.T. Molecular and cellular mechanisms of cardiac arrhythmias / M.T. Keating, M.C.

Sanguinetti // Cell. – 2001. – Vol. 104. – P. 569–580.

66. Schwartz P.J., Priori S.G., Spazzolini C., et al. Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome: gene-specic triggers for lifethreatening arrhythmias. Circulation 2001;103:89–95.

67. Ackerman M.J., Tester D.J., Porter C.J. Swimming, a gene-specic arrhythmogenic trigger for inherited long QT synd-rome. Mayo Clin Proc 1999;74:1088–94.

68. Moss A.J., Robinson J.L., Gessman L., et al. Comparison of clinical and genetic variables of cardiac events associated with loud noise versus swimming among subjects with the long QT syndrome. Am J Cardiol 1999;84:876–9.

69. Wilde A.A., Jongbloed R.J., Doevendans P.A., et al. Auditory stimuli as a trigger for arrhythmic events differentiate HERG-related (LQTS2) patients from KVLQT1-related patients (LQTS1). J Am Coll Cardiol 1999;33:327–32.

70. Brugada R., Hong K., Dumaine R., et al. Sudden death associated with short-QT syndrome linked to mutations in HERG. Circulation 2004; 109:30–5.

71. Bellocq C., van Ginneken A.C., Bezzina C.R., et al. Mutation in the KCNQ1 gene leading to the short QT-interval syndrome. Circulation 2004; 109:2394–7.

72. Priori S.G., Pandit S.V., Rivolta I., et al. A novel form of short QT syndrome (SQT3) is caused by a mutation in the KCNJ2 gene. Circ Res 2005;96:800–7.

73. Roden D.M., Anderson M.E. Proarrhythmia. In: Kass RS, Clancey CE, editors. Handbook of Experimental Pharmacology: vol. 171. Basis and Treatment of Cardiac Arrhythmias. Boston, MA:

Springer Verlag, 2006:288–304.

74. Antman E.M., Wenger T.L., Butler V.P. Jr, et al. Treatment of 150 cases of life-threatening digitalis intoxication with digoxin-specic Fab antibody fragments. Final report of a multicenter study.

Circulation 1990;81:1744–52.

75. Yang P., Kanki H., Drolet B., et al. Allelic variants in long-QT disease genes in patients with drug-associated torsades de pointes. Circulation 2002;105:1943–8.

76. Torp-Pedersen C., Moller M., Bloch-Thomsen P.E., et al. Dofetilide in patients with congestive heart failure and left ventricular dysfunction. Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality on Dofetilide Study Group. N Engl J Med 1999; 341:857–65.

77. Roden D.M. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med 2004;350:1013–22.

Жрек ауруынан кенет аза болуыны генетикалы негiздерiн тсiну соы уаыт iшiнде тбегейлi жетiстiктерге жеткен. Жрек ауруынан кенет аза болу кптеген генетикалы себептермен байланысты ол рылымды алыпсыздытар белгілі, сонымен бірге ырасызды алыпсыздытарыны бір негізі атысады деп блінеді. Біріншісіне жрек арыншасыны гипертрофиялы кардиомиопатиясы мен ырасызды кардиомиопатиясы жатады. Ал екіншісіне ырасызды алыпсыздытарыны бір негізі атысады, оан заран QT интервалыны синдромы, Бругада синдромы, катехоламинергиялы полиморфты арыншалы тахикардия мен ысаран QT интервалыны синдромы жатады.

Recently there have been signicant advances in understanding genetics of sudden cardiac death. Many of the causes of sudden cardiac death are associated with genetic disorders of the heart, which can be divided into those with known structural abnormalities, such as hypertrophic cardiomyopathy and arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy; and diseases in which there are major arrhythmogenic disorders such as long QT syndrome, Brugada syndrome, catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia and short QT syndrome.





Похожие работы:

«, 2011 УДК 324(471) ББК 66.3(2Рос)68 Б90 Бузин А. Ю. Б90 Справочник краткосрочного наблюдателя российских выборов. — 3-е изд., пер. и доп.  — М. : ГОЛОС, 2011. — 208 с. ISBN 978-5-905330-03-2 Справочник предназначен для всех, кто заинтересован в проведении честных демократических выборов в России. Это — справочник и учебник, который можно использовать при подготовке наблюдателей, членов комиссий с совещательным голосом и других общественных контролеров для осознанного наблюдения при...»

«1 Содержание Стр. 1 Введение... 3 2 Организационно-правовое обеспечение образовательной деятельности. 3 3 Общие сведения о реализуемой основной образовательной программе. 4 3.1 Структура и содержание подготовки бакалавров. 6 3.2 Сроки освоения основной образовательной программы. 7 3.3 Учебные программы дисциплин и практик, диагностические средства 9 3.4 Программы и требования к итоговой государственной аттестации. 11 4 Организация учебного процесса. Использование инновационных методов в...»

«Сергей Волков Чингисхан. Книга 3. Солдаты неудачи Этногенез – 16 Чингисхан. Книга 3. Солдаты неудачи: Популярная литература; 2010 ISBN 978-5-904454-30-2 Аннотация Артем Новиков спасает молодого предпринимателя Андрея Гумилева и оказывается вне закона - за ним теперь охотятся и бандиты, и сотрудники правоохранительных органов. Старый тренер Артема Маратыч предлагает выход уехать из страны на Балканы, где уже несколько лет идет война. Скучая по любимой девушке Телли, Новиков пытается отыскать ее...»

«СОДЕРЖАНИЕ Стр. 1 ВВЕДЕНИЕ 2 ОРГАНИЗАЦИОННО-ПРАВОВОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ 3 ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О РЕАЛИЗУЕМОЙ ОСНОВНОЙ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЙ ПРОГРАММЕ 3.1 Структура и содержание подготовки магистрантов 3.2 Сроки освоения основной образовательной программы 3.3 Учебные программы дисциплин и практик, диагностические средства 3.4 Программы и требования к итоговой государственной аттестации 4 ОРГАНИЗАЦИЯ УЧЕБНОГО ПРОЦЕССА. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИННОВАЦИОННЫХ МЕТОДОВ В ОБРАЗОВАТЕЛЬНОМ ПРОЦЕССЕ. 5...»

«СОДЕРЖАНИЕ Стр. 1 ВВЕДЕНИЕ.. 3 2 ОРГАНИЗАЦИОННО-ПРАВОВОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ 3 ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ. 3 ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О РЕАЛИЗУЕМОЙ ОСНОВНОЙ 5 ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЙ ПРОГРАММЕ.. 3.1 Структура и содержание подготовки специалистов. 9 3.2 Сроки освоения основной образовательной программы. 10 3.3 Учебные программы дисциплин и практик, диагностические 12 средства.. 3.4 Программы и требования к итоговой государственной аттестации. 4 ОРГАНИЗАЦИЯ УЧЕБНОГО ПРОЦЕССА. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИННОВАЦИОННЫХ МЕТОДОВ В...»

«СОДЕРЖАНИЕ 1 Введение 2 Организационно-правовое обеспечение образовательной деятельности. 3 3 Общие сведения о реализуемой основной образовательной программе. 5 3.1 Структура и содержание подготовки бакалавров 3.2 Сроки освоения основной образовательной программы 3.3 Учебные программы дисциплин и практик, диагностические средства. 18 3.4 Программы и требования к итоговой государственной аттестации. 21 4 Организация учебного процесса. Использование инновационных методов в образовательном...»

«Кит Дэйвис, Эндрю Бернхардт РАБОТА С ПРАВОНАРУШИТЕЛЯМИ В ОБЩЕСТВЕ Великобритания 2012 ББК 67.4я73 + 65.272я73 Р 13 Р 13 Работа с правонарушителями в обществе. Составитель – Общественная правозащитная организация Гражданский контроль, Санкт-Петербург, 2012. 153 стр. Данное пособие содержит материалы учебного курса, разработанного в рамках проекта Профессиональная подготовка сотрудников службы пробации по программе двухстороннего сотрудничества МИД Великобритании. Пособие может быть использовано...»

«Учреждение образования МИНСКИЙ ИНСТИТУТ УПРАВЛЕНИЯ Е.И.Орлова, Л.В.Кузина НАЛОГОВОЕ ПРАВО Учебно-методический комплекс для студентов специальностей 1-24 01 02 – Правоведение 1-24 01 03 – Экономическое право МИНСК 2004 1 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИЗУЧЕНИЮ ДИСЦИПЛИНЫ Налоговое право – одна из важнейших правовых дисциплин, предусмотренная учебными планами высших учебных заведений для юридических специальностей. Целью преподавания дисциплины является усвоение студентами: налогового права как отрасли права,...»

«YEN KTABLAR Annotasiyal biblioqrafik gstrici 2012 Buraxl 1 BAKI - 2012 YEN KTABLAR Annotasiyal biblioqrafik gstrici 2012 Buraxl 1 BAKI - 2012 L.Talbova, L.Barova Trtibilr: Ba redaktor : K.M.Tahirov Yeni kitablar: biblioqrafik gstrici /trtib ed. L.Talbova [v b.]; ba red. K.Tahirov; M.F.Axundov adna Azrbаycаn Milli Kitabxanas.- Bak, 2012.- Buraxl 1. - 432 s. © M.F.Axundov ad. Milli Kitabxana, 2012 Gstrici haqqnda M.F.Axundov adna Azrbaycan Milli Kitabxanas 2006-c ildn “Yeni kitablar” adl...»

«Содержание 1 Введение..3 2 Организационно-правовое обеспечение образовательной деятельности.3 3 Общие сведения о реализуемой основной образовательной программе.4 3.1 Структура и содержание подготовки специалистов.5 3.2 Сроки освоения основной образовательной программы.7 3.3 Учебные программы дисциплин и практик, диагностические средства8 3.4 Программы и требования к итоговой государственной аттестации.10 4 Организация учебного процесса. Использование инновационных методов в образовательном...»

«ФГБОУ ВПО Воронежский государственный университет инженерных технологий 1 ФГБОУ ВПО Воронежский государственный университет инженерных технологий 2 ФГБОУ ВПО Воронежский государственный университет инженерных технологий СОДЕРЖАНИЕ Общие сведения о направлении. Организационно-правовое 2 1 обеспечение образовательной деятельности Структура подготовки бакалавров. Сведения по основной 4 2 образовательной программе Содержание подготовки бакалавров 6 3 Учебный план 3.1 Учебные программы дисциплин и...»

«Дата 22 мая 2014 ДАННОЕ ОБЪЯВЛЕНИЕ И ИНФОРМАЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯСЯ В НЕМ, НЕ ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ДЛЯ ПУБЛИКАЦИИ ИЛИ РАСПРОСТРАНЕНИЯ, НАПРЯМУЮ ИЛИ КОСВЕННО, В СОЕДИНЕННЫХ ШТАТАХ ИЛИ В ЛЮБОЙ ДРУГОЙ ЮРИСДИКЦИИ, ГДЕ ЭТО МОЖЕТ НАРУШИТЬ СООТВЕТСТВУЮЩИЕ ЗАКОНЫ ДАННОЙ ЮРИСДИКЦИИ. ДАННОЕ ОБЪЯВЛЕНИЕ НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ПРЕДЛОЖЕНИЕМ И НЕ СОСТАВЛЯЕТ ЧАСТЬ КАКОГО-ЛИБО ПРЕДЛОЖЕНИЯ О ПОКУПКЕ, А ТАКЖЕ НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ОФЕРТОЙ НА ПОКУПКУ ИЛИ ПОДПИСКУ НА ЦЕННЫЕ БУМАГИ В СОЕДИНЕННЫХ ШТАТАХ, АВСТРАЛИИ, КАНАДЕ ИЛИ ЯПОНИИ, А ТАКЖЕ В ЛЮБОЙ...»

«Файл взят с сайта - http://www.natahaus.ru/ где есть ещё множество интересных и редких книг, программ и прочих вещей. Данный файл представлен исключительно в ознакомительных целях. Уважаемый читатель! Если вы скопируете его, Вы должны незамедлительно удалить его сразу после ознакомления с содержанием. Копируя и сохраняя его Вы принимаете на себя всю ответственность, согласно действующему международному законодательству. Все авторские права на данный файл сохраняются за правообладателем. Любое...»

«Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Воронежский государственный университет инженерных технологий ОТЧЕТ о результатах самообследования основной профессиональной образовательной программы по специальности 260502 – Технология продукции общественного питания Воронеж - 2014 Отчет оформлен в соответствии с требованиями. Уполномоченный по качеству факультета _ (подпись) (ФИО) Отчет размещен на сайте ФГБОУ ВПО ВГУИТ _ 2014 г. Начальник...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации ООО Современные образовательные концепции Они прославили Россию Герои зимних Олимпийских игр Авторы составители: В.А. Власенко, В.В. Колотовкин, М.А. Ракитина, Е.В. Якушина Москва 2009 г. УДК 796.9.032.2(100)(091)(092) 1924/2014 ББК 75.4г(0)+75.719д(2) О 58 Министерство образования и науки РФ ООО Современные образовательные концепции Авторы составители: В.А. Власенко, В.В. Колотовкин, М.А. Ракитина, Е.В. Якушина Они прославили Россию. Герои...»

«ЗАКОН РЕСПУБЛИКИ АБХАЗИЯ О Национальном банке Республики Абхазия (Банке Абхазии) (с изменением и дополнением от 15 июня 2011 г. № 2942-с-IV) Глава 1. Общие положения Статья 1 Статус, цели деятельности, задачи, функции, полномочия Национального банка Республики Абхазия (Банка Абхазии) определяются Конституцией Республики Абхазия, настоящим Законом и другими законами. Банк Абхазии является юридическим лицом, имеет печать с изображением Государственного герба Республики Абхазия и своим...»

«ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ ОТЧЕТ Открытое акционерное общество АвтодетальСервис Код эмитента: 00180-E за 1 квартал 2010 г. Место нахождения эмитента: 432049 Россия, Ульяновская область, г.Ульяновск, Пушкарева 25 Информация, содержащаяся в настоящем ежеквартальном отчете, подлежит раскрытию в соответствии с законодательством Российской Федерации о ценных бумагах Генеральный директор И.Н.Базилевич Дата: подпись Главный бухгалтер Л.В.Пайсова Дата: подпись Контактное лицо: Бозинян Грант Арамович, Помощник...»

«ЦЕНТР ПРАВОВОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ Ольга Смолянко СОЗДАНИЕ НЕКОММЕРЧЕСКИХ ОРГАНИЗАЦИЙ В БЕЛАРУСИ ПРАВОВыЕ АСПЕКТы Минск Медисонт 2009 УДК 061.2(476):34 ББК 66.7(4Беи) С51 Ссылки на нормативно-правовые акты представлены по состоянию на 1 июня 2009 года Информационные материалы по правовому регулированию деятельности некоммерческих организаций можно найти на сайте Фонда развития правовых технологий http://lawtrend.org Смолянко, О. С51 Создание некоммерческих организаций в Беларуси : правовые...»

«ИНСТИТУТ ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ СЛЕДСТВЕННОГО КОМИТЕТА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ _ ОСОБЕННОСТИ РАССЛЕДОВАНИЯ ПРЕСТУПЛЕНИЙ ЭКСТРЕМИСТСКОЙ И ТЕРРОРИСТИЧЕСКОЙ НАПРАВЛЕННОСТИ Материалы научно-практического семинара (Ростов-на-Дону, 24-25 мая 2012 года) Москва, 2012 ББК 67.52 УДК 343 О 20 Особенности расследования преступлений экстремистской и террористической направленности: сборник материалов научнопрактического семинара (Ростов-на-Дону, 24-25 мая 2012 года). – М.: Институт повышения квалификации СК...»

«Книга-2 №1 ЛЕСОВОДСТВО “Леса СССР” (в пяти томах 1,2,3,4,5) Изд-во “Наука, Москва 145 Н. В. Третьяков, П. В. Горский, Г. Г. Самонлович. Справочник таксатора. 145 Изд-во “Лесная промышленность” Москва, 1965. с.457 П. Н. Сергеев. Лесная таксация. 146 Изд. Гослебумиздат. Москва – Ленинград, 1953. С. 311 Н. П. Анучин, Лесная таксация 5 147 Изд. 3-е, Лесная промышленность, Москва, 1971. с. 509 Н. П. Анучин, Таксация лесочек 148 Изд-во, Лесная промышленность, Москва, 1965. с.108 Лесная таксация и...»






 
© 2014 www.kniga.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Книги, пособия, учебники, издания, публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.