WWW.KNIGA.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Книги, пособия, учебники, издания, публикации

 

016082 B1

Евразийское

(19) (11) (13)

патентное

ведомство

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ

(12)

(51) Int. Cl. A61K 31/137 (2006.01) (45) Дата публикации и выдачи патента A61K 9/107 (2006.01) 2012.02.28 A61K 9/12 (2006.01) (21) A61P 19/04 (2006.01) Номер заявки A61P 37/06 (2006.01) A61P 37/00 (2006.01) (22) Дата подачи заявки 2006.04.

ПРИМЕНЕНИЕ R-САЛЬБУТАМОЛА ДЛЯ МЕСТНОГО ЛЕЧЕНИЯ НАКОЖНЫХ

(54)

ФОРМ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ

(56) RU-C1- (31) PA SU-A- (32) 2005.04. RU-C2- (33) DK WO-A- (43) 2008.04.28 WO-A- (86) PCT/DK2006/050013 WO-A- WO-A- (87) WO 2006/108424 2006.10. US-A1- (71)(73) Заявитель и патентовладелец:

GB-A- АСТИОН ФАРМА А/С (DK) SLATTERY D. ET AL.: "LEVALBUTEROL

HYDROCHLORIDE", PEDIATRIC

(72) Изобретатель:

PULMONOLOGY, JOHN WILEY, NEW YORK,

Вэйднер Мортен Слот, Вулфф Ханс NY, US, vol. 33, no. 2, 2002, pages 151-157, XP Кристиан (DK) 009057490, ISSN: 8755-6863, the whole document US-A- (74) B Представитель:

US-A- Носырева Е.Л. (RU) US-A- US-A- US-B1- WO-A- WO-A- WO-A- WO-A- Данное изобретение обеспечивает эффективные и безопасные медикаменты для лечения (57) заболеваний соединительной ткани кожи, в частности относительно лечения накожных форм красной волчанки. В качестве терапевтически активного ингредиента медикаменты включают R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль. Более того, изобретение относится к дерматологическим композициям при отсутствии сенсибилизирующих свойств кожи, которые B содержат R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль.

Область изобретения Данное изобретение относится к фармакологическому изобретению. Оно обеспечивает новые принципы лечения заболеваний соединительной ткани кожи, в частности накожных проявлений красной волчанки у особи введением агониста бета2-адренорецептора, в частности R-сальбутамола или его фармацевтически приемлемой соли, на пораженные участки кожи особи. Более того, изобретение направлено на местно вводимые композиции, включающие агонист бета2-адренорецептора, в частности Rсальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль, в энантиомерно обогащенной или чистой форме.

Предпосылки изобретения Не существует постоянного метода лечения заболеваний соединительной ткани кожи, таких как накожные формы красной волчанки. В настоящее время лечение заболеваний соединительной ткани включает местную обработку сильными стероидами, иногда в комбинации с противомалярийными лекарственными средствами или системными иммуно-супрессивными средствами. К сожалению, лечение такими лекарственными агентами имеет серьезные побочные эффекты и не может применяться в течение длительных периодов.

В данном изобретении признается сильная потребность в терапевтических агентах, которые могут эффективно снимать симптомы накожных форм красной волчанки (КВ) без проявления значительных неблагоприятных эффектов. В данном изобретении обнаружено, что местное применение агониста бета2адренорецептора эффективно снижает клинические проявления в накожных формах красной волчанки.

Накожные формы красной волчанки (накожная красная волчанка) охватывают по меньшей мере 10различных клинических проявлений, которые обычно разделяют на 3 категории, включая: (1) острую накожную красную волчанку (ACLE или ОНКВ), (2) подострую накожную красную волчанку (SCLE или ПНКВ) и (3) хроническую накожную красную волчанку (CCLE или ХНКВ). Некоторые из общих типов накожной КВ включают хроническую накожную красную волчанку (ХНКВ) и ее различные подтипы.

Современные данные указывают на то, что накожная красная волчанка является отдельным заболеванием системной красной волчанки, а не просто легкой формой системной КВ, в том, что два заболевания, казалось, генетически различные заболевания (Rook's, Textbook of Dermatology, chapter 65, page 56.2, volume 3, 7th edition, edited by Tony Burns et al., Blackwell Science, 2004). Системная красная волчанка (SLE или СКВ) является самым распространенным заболеванием соединительной ткани и характеризуется воспалением многих органов, которое обычно поражает кожу, суставы и сосудистую сеть. Почти каждый орган или система тела, включая легкие, почки, сердце или мозг, могут быть поражены воспалением.

Агонисты бета2-адренорецептора традиционно применяются при лечении болезней органов дыхания, таких как астма, хронический бронхит и поражение нервной системы. Также было обнаружено, что агонисты бета2-адренорецептора взаимодействуют со специфическими рецепторами в T-лимфоцитах для опосредования противовоспалительных активностей (Baramki D. et al. Modulation of T-cell function by (R)-and (S)-isomers of albuterol: anti-inflammatory influences of (R)-isomers are negated in the presence of the isomer, J. Allergy Clin Immunol., 2002 March; 109(3):449-54) и Barnes P.J. Effect of beta-agonists on inflammatory cells, J. Allergy Clin Immunol., 1999 August; 104(2 Pt 2):S10-S17).

Множество лекарственных агентов и их комбинации предлагались для лечения различных воспалительных заболеваний, включая дискоидную красную волчанку, где агонисты бета2-адренорецептора среди других лекарственных агентов предложены для введения как вторичный активный лекарственный агент.

Заявка на патент США 2005192261 относится к местному лечению комбинациями антигистамина или антигистаминного аналога, и кортикостероида.

Заявка на патент WO 05051293 относится к местному лечению ибудиластом или родственным соединением.

Заявка на патент США 2004220153 относится к местному лечению селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (SSRI или СИОЗС).

Заявка на патент США 2004224876 относится к местному лечению нестероидными иммуносупрессантами, зависящими от иммунофилина (NsIDI), и усиливающим агентом NsIDI (NsIDIE).

То есть ни одна из вышеописанных заявок на патент не относится к непосредственному лечению накожных форм КВ агонистом бета2-адренорецептора, ни как единственный терапевтический агент, ни как первичный терапевтический агент.

Более того, множество режимов лечения предлагалось для лечения системной КВ. При данном лечении первичный терапевтически эффективный лекарственный агент в итоге может быть совместно введен с агонистом бета2-адренорецептора:

Заявка на патент WO 2003092617 относится к лечению воспалительного заболевания кожи, такого как системная красная волчанка, местным введением стероида и лиганда бета-адренергичного рецептора.

Заявка на патент США 2003236298А1 (Atherogenics Pharmaceuticals, Inc.) относится к 1,3-бисзамещенный фенил)-2-пропен-1-онам, которые являются ингибиторами экспрессии VCAM-1 для лечения пациентов с заболеванием, которое опосредовано VCAM-1, такого как красная волчанка.

-1Заявки на патент США 2005130935 и WO 2003097073 (Astion Development A/S) относятся к комбинациям агониста бета2-адренорецептора и аминосахара для лечения воспалительных заболеваний, включая системную красную волчанку.

Заявки на патент США 20050176714 и WO 2003104204 относятся к производным пиридазина, действующим как ингибиторы фосфодиэстеразы IV для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка.

Более того, необычные дыхательные проявления системной красной волчанки "сокращающиеся легкие" лечились альбутеролем (салбутамол) (Thompson P.J., Dhillon D.P., Ledingham J., Turner-Warwick M. Shrinking lungs, diaphragmatic dysfunction, and systemic lupus erythematosus, Am Rev Respir Dis., 132(4), 926-8, 1985).

Было показано, что местное введение агонистов бета2-адренорецептора приводило к сенсибилизации кожи и аллергическим реакциям. Например, сообщалось, что сальбутамол (альбутерол) является местным сенсибилизатором, который вызывает реакции контактного дерматита, когда применяется к поверхности кожи людей (in Biochemical Modulation of Skin Reactions, page 10-11, edited by Agis K. Kydonieus and John J. Wille, CRC Press LCC 2000).

Тем не менее, данный изобретатель преодолел эту проблему обеспечением только местно вводимых композиций или, главным образом, включающих R-энантиомерную форму агониста бета2адренорецептора, в частности R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль.

Местно вводимые композиции, включающие энантиомерно чистый агонист бета2-адренорецептора, были раскрыты в технике.

В заявке на патент США 2005192261 раскрыты местные композиции, первоначально включающие антигистамин или аналог антигистамина, и кортикостероид.

В заявке на патент WO 05051293 (COMBINATORX, INCORPORATED) раскрыты местные композиции, первоначально включающие ибудиласт или родственные соединения.

В заявке на патент США 2004220153 раскрыты местные композиции, первоначально включающие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI).

В заявке на патент США 2004224876 раскрыты местные композиции, первоначально включающие нестероидный иммуносупрессант, зависящий от иммунофилина (NsIDI), и усиливающий агент NsIDI (NsIDIE).

В заявке на патент WO 2003092617 (COMBINATORX, INCORPORATED) раскрыты местные композиции, первоначально включающие стероид и лиганд бета-адренергичного рецептора.

Местные композиции агониста бета2-адренорецептора предложены в нескольких документах, но они не в состоянии подчеркнуть важность введения энантиомерной чистой формы.

В заявке на патент США 4574129 (Bristol-Myers Company) раскрыты местные композиции, включающие агонист бета2-адренорецептора и материалы-носители для лечения местного противовоспалительного эффекта у млекопитающих.

В патенте США 4699777 (Schering Corporation) раскрыты трансдермальные композиции альбутерола, дополнительно включающие 5-50% 1-додецилазациклогептан-2-она и 5-50% безводной мочевины.

В патенте США 4975466 (Ciba-Geigy Corporation) раскрыты местные композиции, основанные на формотероле и родственных соединениях для применения при лечении воспалительных заболеваний кожи.

В патенте США 4980159 (Bristol-Myers Squibb Company) раскрыты композиции для применения после бритья (водные растворы), содержащие агонист бета2-адренорецептора для пиломоторных эффектов.

В патенте США 6267972 (Societe L'Oreal S.A) раскрыты косметические/фармацевтические композиции для лечения накожных заболеваний и чувствительной кожи, включающие эффективное количество антагониста вещества Р по меньшей мере одного агониста бета2-адренорецептора вместе с раздражителем кожи.

В заявке на патент WO 05102296 (HEPTAGEN LIMITED) раскрыты местные композиции, включающие комбинацию витамина D или аналога, предварительной формы или его производного, каннабиноид или агонист каннабиноидного рецептора и агонист бета2-адренорецептора для лечения псориаза.

В заявке на патент WO 03088997 (UNIVERSITEIT UTRECHT HOLDING B.V) раскрыты местные композиции антигена и агониста бета2-адренорецептора для индуцирования выносливости к лечению аутоиммунных заболеваний, гиперчувствительных реакций замедленного типа и/или отторжение транстплантанта, и/или реакции трансплантата против хозяина и/или аллергических реакций.

В заявке на патент США 2003236298А1 (Atherogenics Pharmaceuticals, Inc.) раскрыты местные композиции 1,3-бис-(замещенный фенил)-2-пропен-1-онов, ингибирующих экспрессию VCAM-1.

В заявке на патент США 2005130935А1 (Astion Development A/S) раскрыты комбинации агониста бета2-адренорецептора и аминосахара для лечения воспалительных заболеваний.

В заявке на патент Японии 7304647 (KAO CORP) раскрыты композиции для растирания, включающие одно или более соединений, которые выбраны из (A): (i) производного ксантина, (ii) бетаадренергического агента, (iii) альфа-2 адренергического ингибитора активности и (iv) производного бипиридина; и (B) агента с отшелушивающим действием.

растительное соединение семейства перечных (например, Piper nigrum L, Piper longum L, Piper angustifolium), карбонат и органическую кислоту.

В заявке на патент Японии 61-154201 (TEIJIN LTD) раскрыты трансдермальные композиции, содержащие бета-стимулирующий агент и агент, содействующий растворению.

В заявке на патент Японии 06-048497 (KAO CORP) раскрыта композиция агента для купания, содержащая бета-адренергический стимулятор, неорганическую соль, органическую кислоту и маслянистый компонент.

Заявка на патент США 4088756 (The Regents of the University of Michigan) относится к местно применяемым композициям, включающим по меньшей мере одно активное соединение, выбранное из групп 1, 1 и 2-адренергических агентов и пероральных гипогликемических агентов.

Заявка на патент WO 05102296A2 (HEPTAGEN LIMITED) относится к местно применяемым композициям, включающим витамин D или его аналог, каннабиноид или агонист каннабиноидного рецептора; и агонист бета-адренорецептора для лечения иммуно-пролиферативных заболеваний кожи.

Заявка на патент WO 2003092617 (COMBINATORX, INCORPORATED) относится к местно применяемым композициям, включающим стероид и агонист бета-адренергичного рецептора для лечения воспалительного заболевания кожи.

Заявка на патент WO 9519336 (IOVIS BIOMEDICAL AND PHARMACEUTICAL CONSULTANTS) относится к фенилэтаноламиновым эфирам, реагирующими как бета-адренергические агонисты, которые могут применяться местно на коже.

То есть ни один из вышеупомянутых патентов и заявок на патент не раскрывают местно вводимые композиции, где агонист бета2-адренорецептора, в частности R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемая соль, является первичным терапевтическим агентом или единственным терапевтическим агентом.

Данный изобретатель обнаружил, что агонисты бета2-адренорецептора (коротко "бета2-агонист"), в частности R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемая соль, имеют сильный терапевтический потенциал при лечении накожных форм красной волчанки, даже когда применяются как единственный терапевтически активный ингредиент пациентом с накожной КВ. Медицинские данные, приведенные в данном описании, четко демонстрируют значительное улучшение воспаленных повреждений всего после 3 недель лечения при местном нанесении сальбутамола пациенту, страдающему дискоидной красной волчанкой. У другого пациента с диагнозом подострая накожная красная волчанка полная ремиссия накожных симптомов наблюдалась после 8 недель лечения при местном нанесении сальбутамола. Причем у этих пациентов были заболевания в течение нескольких лет, которые лечились сильными кортикостероидами, дающими только небольшой эффект.

Таким образом, данное изобретение обеспечивает значительные улучшения при лечении накожных форм КВ даже у пациентов, которые не реагировали должным образом на глюкокортикостероиды.

Медицинские данные очень поразили, так как накожная красная волчанка очень сложно лечится.

По сравнению с существующими терапевтическими агентами, применяемыми при лечении накожной красной волчанки, агонисты бета2-адренорецептора, в частности R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемая соль, согласно данному изобретению имеют преимущество в том, что они не связаны с любыми серьезными побочными эффектами, поскольку эти агонисты безопасны и хорошо переносятся организмом в фармакологически релевантных дозах.

Накожные формы красной волчанки характеризуются очаговым кожным лимфоцитарным инфильтратом, где большинство инфильтрующих лимфоцитов являются T-лимфоцитами, экспрессирующими антигены. Без ограничения отдельной теорией, данные обнаружения нового применения агонистов бета2адренорецептора могут быть распространены на все заболевания кожи, где патология, по меньшей мере, частично включает экспрессию бета2-рецепторов в лейкоцитах, например в T-лимфоците. Типично, такие заболевания кожи, представляющие дермальные лимфоцитарные инфильтраты, включают все виды заболеваний соединительной ткани.

Таким образом, данное изобретение относится в первом аспекте к способу лечения или предупреждения накожной красной волчанки или другого заболевания соединительной ткани, поражающего кожу особи. Способ включает введение указанной особи эффективного количества терапевтически активного ингредиента в форме R-сальбутамола или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно эффективным лечением является монотерапия, где никакой другой терапевтически эффективный ингредиент не вводится вместе с R-сальбутамолом или его фармацевтически приемлемой солью. Более того, введение является предпочтительно эффективным при местном нанесении на кожу.

В связанном аспекте изобретение относится к применению R-сальбутамола или его фармацевтически приемлемой соли для получения медикамента для лечения или предупреждения накожной красной волчанки или другого заболевания соединительной ткани, поражающего кожу особи. В таких медикаментах R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемая соль являются предпочтительными как единственный терапевтически активный ингредиент или, по меньшей мере, первичный терапевтически Более того, изобретатель решил проблему с местной сенсибилизацией кожи, вызванной агонистом бета2-адренорецептора, выбирая отдельный энантиомер, который является фармакологически активным и который не вызывает реакций сенсибилизации на коже.

Таким образом, второй аспект изобретения относится к местно вводимой фармацевтической композиции, включающей:

i) терапевтически активный ингредиент в форме R-сальбутамола или его фармацевтически приемлемой соли и ii) один или более дерматологически приемлемых наполнителей или носителей.

Терапевтически активный ингредиент является предпочтительно единственным терапевтическим агентом или, по меньшей мере, первичным терапевтически активным ингредиентом, включающим местно наносимую композицию.

В случае, когда желательным является использовать дополнительно терапевтически активные ингредиенты в способах, медикаментах и местно наносимых композициях изобретения, следующие терапевтически активные ингредиенты рассматриваются как менее уместные или подходящие для лечения заболеваний соединительной ткани кожи и скорее исключены из подобных способов, медикаментов и композиций. Такой терапевтически активный ингредиент может быть выбран из стероида; ибудиласта или связанного соединения; селективного ингибитора обратного захвата серотонина (SSRI); нестероидного иммуносупрессанта, зависящего от иммунофилина (NsIDI), антигистамина; или аминосахара.

Местно вводимые композиции данного изобретения имеют значительное преимущество быть лишенными накожной атрофии, ассоциированной с лечением местно наносимыми глюкокортикостероидами, которые уже были основным лечением накожной красной волчанки.

Данный изобретатель выявил благоприятный эффект R-сальбутамола или его фармацевтически приемлемой соли при лечении заболеваний соединительной ткани, в частности при лечении накожных форм красной волчанки.

Соответственно первый аспект данного изобретения относится к способу лечения или предупреждения заболевания соединительной ткани кожи, например накожных форм красной волчанки. Способ включает введение достаточного количества R-сальбутамола или его фармацевтически приемлемой соли пораженным участкам кожи особи при необходимости. Более подробно, R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемая соль могут в некоторых вариантах осуществления быть единственным терапевтически активным ингредиентом для введения или, по меньшей мере, первичным/первым терапевтически активным ингредиентом для введения.

Это означает, что первый аспект изобретения также относится к применению R-сальбутамола или его фармацевтически приемлемой соли для получения медикамента для лечения заболевания соединительной ткани кожи, например накожных форм красной волчанки.

Таким образом, имеется в виду, что изобретение направлено на предупреждение, облегчение и лечение кожных проявлений у особи, страдающей заболеванием соединительной ткани кожи, например накожные формы красной волчанки.

Как используется в данном описании выражение "накожные формы красной волчанки" и "накожная красная волчанка" означают взаимозаменимые выражения, охватывающие различные типы КВ, у которых есть кожные проявления заболевания кожи или слизистой особи. Такие накожные формы КВ типично характеризуются присутствием иммуноглобулинов IgG, IgA и IgM и дополнений в кожноэпидермальном соединении в поражениях кожи в течение 6 недель или более (Rook's, Textbook of Dermatology, chapter 65, pages 56.5 to 56.69, volume 3, 7th edition, edited by Tony Burns et al., Blackwell Science, 2004). Некоторые эксперты имеют тенденцию классифицировать накожные формы КВ на три главных типа: (1) острая накожная красная волчанка (ACLE), (2) подострая накожная красная волчанка (SCLE) и (3) хроническая накожная красная волчанка (CCLE). Главной формой CCLE является дискоидная красная волчанка (DLE или ДКВ), она существует вместе со многими подгруппами накожной КВ, например гипертрофической КВ (форма DLE), бородавчатой КВ (форма DLE), отечной КВ, экзематозным панникулитом, диссеминированной DLE, буллезной SLE, телеангиэктатической КВ, ознобленной волчанки, детской DLE, красной волчанки глубоких форм и слизистой DLE. Выражение "накожные формы красной волчанки" охватывает кожные проявления системной КВ. Например, в связи с лечением кожных проявлений у субъекта, у которого диагностирована SLE.

Таким образом, в интересующих вариантах осуществления данного изобретения лечение накожных форм красной волчанки включает лечение острой накожной красной волчанки, подострой накожной красной волчанки, хронической накожной красной волчанки, кожных проявлений системной красной волчанки и различных подгрупп этого, например дискоидной красной волчанки, гипертрофической красной волчанки, бородавчатой красной волчанки, отечной красной волчанки, экзематозного панникулита, диссеминированной дискоидной красной волчанки, буллезной системной красной волчанки, телеангиэктатической красной волчанки, ознобленной волчанки, детской дискоидной красной волчанки, красной волчанки глубоких форм и/или слизистой дискоидной красной волчанки.

которые относятся к патологическому или клиническому признаку, присутствуют на коже или слизистой особи с риском, страдающего или с диагнозом заболевания соединительной ткани кожи.

Типичные кожные проявления (либо патологически, либо клинически) накожных форм красной волчанки включают присутствие очаговых кожных лимфоцитарных инфильтратов; дегенерацию разжижения слоя базальной клетки эпидермиса; отек соединительной ткани ниже эпидермиса; фибриноид соединительной ткани ниже эпидермиса; атрофию дермы; кератотическое закупоривание: утоньшение и бледность эпидермиса с относительным гиперкератозом и закупоривание устья фолликула; уплотнение базальной мембраны эпидермиса и иногда небольших сосудов; преждевременную эластичную дегенерацию коллагена в участках кожи, подвергшихся воздействию света.

Типичной клинической особенностью является кожная сыпь, повреждения типа обморожения, облысение в повреждениях кожи черепа, четко определенные эритематозные очаги, которые могут содержать чешуйки, гиперкератоз, телеангиэктазию, узелковые повреждения, не образующие рубцы, папулосквамозные повреждения и кольцеобразные полициклические повреждения.

Кожные проявления могут быть ограничены кожей, например кожей черепа, ушей, носа, губ, рук, ног, пальцев, ступней, пальцев ноги, груди и туловища. Более того, кожные проявления могут быть обнаружены в слизистой оболочке щеки, такой как губы и язык, и в слизистой наружных женских половых органов и ануса.

Термин "DLE" означает заболевание соединительной ткани, поражающее только кожу, более часто кожу лица, шеи и черепа. DLE характеризуется хорошо определенными красными чешуйчатыми очагами различного размера (красные бугорки формы монеты), которые заживают с атрофией, рубцеванием и пигментными изменениями. По мере того как DLE поражения заживают, они уплотняются, травмируя области кожи. Когда череп сильно поражен, может ассоциироваться потеря волос (облысение). DLE иногда называют хронической накожной красной волчанкой (CCLE).

Термин "SCLE" определяет специфичную подсовокупность волчанки и может быть охарактеризован как не образующий рубцов, не продуцирующий атрофию фоточувствительный дерматоз. SCLE может проходить у пациентов с системной красной волчанкой (SLE), синдромом Шегрена, и у пациентов с нехваткой второго компонента в дополнении (C2d). Это может быть также индуцировано лекарственным средством. Некоторые пациенты также имеют повреждения DLE, и некоторые могут развивать небольшие васкулиты сосудов. Таким образом, SCLE может рассматриваться как накожное заболевание, классифицированное как посредник между дискоидной красной волчанкой и системной красной волчанкой.

SCLE может сопровождать другие заболевания или лечение таких заболеваний, например, в ходе PUVA лечения псориаза, лучевой терапии или вместе с раком, так, например, при заболевании Ходжкина, рака легкого, груди и печени.

Термин "ACLE" означает "сыпь в форме бабочки". Сыпь в форме бабочки имеет внезапное начало и может длиться в течение часов или дней, и обычно заживает без рубцов. Типично, она локализована на лице, но может возникать на любом месте тела. Типично, она присутствует у пациентов с диагнозом SLE. Исследовались изменения этой сыпи, включая буллезные образования или волдыри.

Системная красная волчанка (SLE) оценена как заболевание, отличающееся от накожной формы красной волчанки. Люди с диагнозом SLE могут иметь кожные проявления, такие как кожные проявления, которые типично обнаружены при ACLE, SCLE и DLE. Некоторые люди могут страдать буллезной системной красной волчанкой, что проявляется кожными проявлениями.

Таким образом, выражение "кожные проявления системной красной волчанки" охватывает таких некоторых пациентов с диагнозом системная красная волчанка, также имеющих накожное заболевание, такое как кожные проявления подобные тем, что обнаружены у пациентов с диагнозом ACLE, SCLE и DLE.

Как упоминалось, основной фармакологический принцип данного изобретения относится к усилению активности бета2-адренергических рецепторов в коже, где подобные бета2-адренергические рецепторы, по меньшей мере, экспрессированы в лейкоцитах, например в T-лимфоците, и где агонистическая активность бета2-агониста снижается в поражениях кожи.

Таким образом, R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемая соль может применяться при лечении всех видов заболеваний кожи, где лимфоцитарная инфильтрация в эпидермисе, дерме и/или слизистой является признаком заболевания кожи.

Таким образом, по данному изобретению другое заболевание соединительной ткани кожи может лечиться при помощи R-сальбутамола или его фармацевтически приемлемой соли. Термин "заболевания соединительной ткани" относится к гетерогенной группе заболеваний, некоторые наследственно, другие приобретенно, характеризованы аномальной структурой или функцией одного или более элементов соединительной ткани, а именно коллагеном, эластином или мукополисахаридами, и где кожа может быть поражена. Выражение "заболевания соединительной ткани кожи" означает определение заболевания соединительной ткани, у которого есть кожные проявления. Таким образом, заболевание соединительной ткани может быть системным заболеванием, где кожа поражена либо главным образом накожным заболеванием, либо только поражая кожу. Примеры заболеваний соединительной ткани кожи включают, по -5меньшей мере, склеродерму, склеродермию кольцевидную, псевдосклеродерму, производственную склеродерму, заболевание "реакция трансплантата против хозяина", атонический фасциит, панникулит соединительной ткани, системный склероз; смешанное заболевание соединительной ткани; лишай склеротический; склеродерму; дерматомизит; ревматоидный артрит; болезнь Стилла; синдром Шегрена и ревматизм.

Все еще связанными заболеваниями являлись лимфоцитарные инфильтрации, этим фармакологическим признаком заболевания кожи является лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, полиморфное солнечное высыпание (PLE), лимфоцитарная лимфома, лимфоцитома кожи и пузырчатка.

Термин "особи при надобности" означает определение особи или животного, такого как млекопитающее, которому нужно лечение заболевания соединительной ткани кожи. Термин "особь" относится к животному и еще более типично - к млекопитающему. Термин "млекопитающее", как используется в данном описании, относится к любому животному, классифицированному как млекопитающее, включая людей, домашних и сельскохозяйственных животных, животных зоопарка, спортивных или комнатных животных, таких как собаки, лошади, кошки, крупный рогатый скот и др. Предпочтительно особь - это человек, кошки, собака или лошадь.

Согласно изобретению любая накожная форма КВ или другие заболевания соединительной ткани кожи, которые поражают и людей, и животных, могут лечиться при помощи R-сальбутамола или его фармацевтически приемлемой соли. Например, лечение, применения и медикаменты, описанные в данном описании, могут применятся при лечении волчаночного дерматита у собаки и гиперэластичной кутикулы у лошадей.

В другом варианте осуществления изобретения бета2-агонист, в частности R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемая соль, изобретения может также проявлять связывающую проводимость другим семействам рецепторов, например 1, 2, 1 и 3-адренергическим рецепторам, пока агонистическая активность против 2-адренергических рецепторов достаточна для получения желательных эффектов согласно изобретению. Таким образом, бета2-агонист может проявить неспецифичное связывание с бета2-адренергическим рецептором.

Бета2-агонистическая активность лекарственного агента или фармакологического свойства против бета2-адренергических рецепторов легко подтверждена способами, известными специалисту данной области. Один пример осуществляется тестированием агонистической активности в связывающем анализе, используя лиганд, который представлен бета2-адренергическими рецепторами, например связывающий анализ, проведенный MDS Pharma Services (Catalogue no. 204110 MDS Pharma Services Discovery, 2004Агонистическая активность исследовалась измерением концентрации (нМ) бета2-агониста, что требует производить половину максимального эффекта (EC50). Необходимая концентрация в основном должна быть менее чем 10000 нМ, как измерено анализом, основанным на связывании, проведенным MDS Pharma Services, или согласно подобному анализу, основанному на связывании. Полученная концентрация в EC50 предпочтительно является менее чем 7000 нМ, более предпочтительно менее чем нм, например, меньше чем 4000, 3000, 2000, 1000, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 250, 200, 150, 100, 80, 60, 40, 20 или 10 нМ.

Согласно другой альтернативе агонистическая активность бета2-агониста изобретения может быть исследована клеточным анализом, который описан McCrea и Hill S.J. (McCrea and Hill S.J. Salmoterol, a long-acting beta2-adrenoreceptor agonist mediating cyclic AMP accumulation in a neuronal cell line, Br J. Pharmacol., 1993, 110:619-26). В одном варианте осуществления изобретения бета2-агонист изобретения имеет относительную активность к селективному агонисту, например формотерол или тербуталин, между 0,01 и 1000, предпочтительно между 0,1 и 500, например между 1 и 200, когда анализировалось вышеупомянутым клеточным анализом McCrea и Hill S.J.

Согласно еще другой альтернативе бета2-агонист изобретения имеет относительную активность к сальбутамолу по меньшей мере 0,01 и до 1000 с отношением к действующему как бета2-агонист в вышеописанном анализе, основанном на связывании или клеточном анализе. Предпочтительно бета2-агонист имеет относительную активность к сальбутамолу, находящуюся между 0,02 и 500, более предпочтительно между 0,1 и 100 при анализе вышеописанным клеточным анализом McCrea и Hill S.J.

Текущим интересующим вариантом осуществления изобретения является сальбутамол или его физиологически приемлемое производное и/или его фармацевтически приемлемая соль, например сульфатная или гидрохлоридная соль сальбутамола, или аминокислотная соль сальбутамола, например соль сальбутамола и аминокислота.

Специалистам данной области понятно, что R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемая соль могут быть модифицированы в любой из функциональных групп в соединениях для обеспечения их физиологически приемлемых производных. Особым интересом являются производные, образованные модификацией гидроксильных групп или аминогрупп. Специалистам данной области понятно, что физиологически приемлемые производные могут быть дериватизированы в более чем одной позиции.

Термин "их физиологически приемлемые производные" означает любой физиологически приемлемый эфир или соль такого эфира, R-сальбутамола по изобретению, который при введении человеку или -6животному способен к обеспечению (прямо или косвенно) R-сальбутамола по изобретению или активного метаболита либо его остатка. Это означает, что его физиологически приемлемое производное определяет пролекарственное средство R-сальбутамола. Типичными примерами подходящих эфиров являются формиат, ацетат, пропионат и бензоилат.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли R-сальбутамола, что получены из физиологически приемлемых неорганичных и органичных кислот и оснований. Примеры подходящих кислот включают гидрохлоридную, бромводородную, серную, азотную, перхлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, сукциновую, толуол-р-сульфоновую, виннокаменную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, формиатную, бензойную, малоновую, нафтален-2сульфоновую и бензолсульфоновую кислоты. Более того, соли могут быть получены из натуральных аминокислот, например из эссенциальной аминокислоты.

R-сальбутамол может доставляться в форме фармацевтически активной соли, пролекарственного средства, изомера, таутомера, рацематной смеси или в любой другой химической форме или комбинации этого, что при физиологических условиях все еще обеспечивает агонистическую активность против бета2-адренергичного рецептора.

Таким образом, в настоящих предпочтительных вариантах осуществления изобретения Rсальбутамол обеспечен как энантиомер, который является фармакологически активным при лечении заболеваний соединительной ткани и который дополнительно не вызывает сенсибилизации кожи после местного применения к коже.

В текущем интересующем варианте осуществления изобретения бета2-агонист является Rсальбутамолом или его физиологически приемлемым производным и/или его фармацевтически приемлемой солью, например сульфатной или гидрохлоридной солью R-сальбутамола или аминокислотной солью сальбутамола, например солью сальбутамола с аминокислотой. R-сальбутамол также известен как левоальбутамол, R-альбутерол или левалбутерол.

Способ введения и дозы.

В текущем интересующем варианте осуществления изобретения R-сальбутамол предполагается для локального лечения кожи и вводится местно, например, к коже особи. Лечение предпочтительно завершается местным нанесением R-сальбутамола для воздействия на участки кожи для местного лечения кожи. В таких вариантах осуществления системная абсорбция после местного нанесения должна быть ограничена или отсутствовать.

Активность R-сальбутамола существенно изменяется, по этой причине достаточная клинически релевантная доза, которая будет применена так же, как и необходимая схема дозировки, которая будет применена, могут значительно изменяться.

В случае местного введения ежедневная доза R-сальбутамола определена согласно концентрации Rсальбутамола в местно вводимой композиции. Концентрация R-сальбутамола типично находится в диапазоне 0,0001-50,0% (вес./вес.) в зависимости от продолжительности лечения, типа формуляции и количества раз, когда местная композиция применяется ежедневно.

Что касается местно вводимого R-сальбутамола или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительная концентрация в отношении R-сальбутамола находится между 0,01-10,0% (вес./вес.), предпочтительно между 0,05-5,0% (вес./вес.).

При рассмотрении R-сальбутамола местно к коже местно вводимая композиция должна предпочтительно включать R-сальбутамол в количестве в диапазоне между 0,01 и 10 вес.%, предпочтительно между 0,05 и 7 вес.%, например как между 0,05 и 6 вес.%, 0,05 и 5,5 вес.%, 0,05 и 5 вес.%, 0,05 и 4,5 вес.%, 0,05 и 4 вес.%, 0,05 и 3,5 вес.%, например 0,05 и 3 вес.%. В еще более предпочтительных вариантах осуществления изобретения дерматологическая формуляция должна включать R-сальбутамол в количестве в диапазоне между 0,2 и 7 вес.%, предпочтительно между 0,2 и 6,5 вес.%, например между 0,2 и 6 вес.%, 0,2 и 5,5 вес.%, 0,2 и 5 вес.%, 0,2 и 4,5 вес.%, 0,2 и 4 вес.%, 0,2 и 3,5 вес.%, например 0,2 и 3 вес.%. В дополнительных предпочтительных вариантах осуществления изобретения дерматологическая формуляция должна содержать R-сальбутамол в количестве в диапазоне между 0,2 и 2,5 вес.%, например приблизительно 0,5%, 1, 1,5 и 2 вес.%.

Местно вводимые композиции.

Как упоминалось, безопасное введение R-сальбутамола может требовать введение энантиомера или диастереомера, который не вызывает сенсибилизацию кожи и все еще обладает агнистической активностью бета2-адренергического рецептора.

Таким образом, все еще другой аспект изобретения относится к дерматологически/местно вводимой фармацевтической композиции, включающей R-сальбутамол; при этом композиция дополнительно включает один или более дерматологически приемлемых наполнителей или носителей.

Термин "который не вызывает сенсибилизацию" определяет, что R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемая соль не производит контактную сенсибилизацию кожи или опухание уха, когда наносится при концентрации, которая соответствует его терапевтически эффективной концентрации, типично между 0,5 и 5% (вес./вес.) при анализе на контактную сенсибилизацию или контрольном тесте на набухание уха, описанное Kalish R. et al. (Kalish R. et al. Sensitization of mice to topically applied drugs: albuterol, chlorpheniramine, clonidine and nadolol, Contact Dermatitis, 1996 August; 35(2):76-82). Альтернативно, анализ на сенсибилизацию кожи может проводиться согласно способу Magnusson и Kligman (J.

Invest. Dermatol., 1969, 52, 268-276) и согласно O.E.C.D. Guideline № 406 от 17 июля, 1992, и способу анализа B.6 96/54 E.E.C Directive.

Выражение "местно вводимая фармацевтическая композиция" охватывает композиции, которые сформулированы для нанесения на кожу и которые готовы либо к нанесению непосредственно на кожу без дополнительного разбавления, либо являются результатом разбавления концентрата R-сальбутамола или его фармацевтически приемлемой соли в физиологически приемлемом носителе до нанесения на кожу.

Таким образом, изобретение обеспечивает местно вводимую фармацевтическую композицию, включающую как терапевтически активный ингредиент, включающий R-сальбутамол или его фармацевтичеки приемлемую соль.

В текущем интересующем варианте осуществления местно наносимая композиция включает:

i) R-сальбутамол, его физиологически приемлемое производное или его фармацевтически приемлемую соль и ii) один или более дерматологически приемлемых наполнителей или носителей.

Соль предпочтительно в форме сульфатной или гидрохлоридной соли R-сальбутамола или аминокислотной соли сальбутамола, например соль сальбутамола с эссенциальной аминокислотой.

Специалисту в данной области техники очевидно, что местно вводимые композиции изобретения могут быть в любой форме, подходящей для местного применения на коже, и с намерением избежать или хотя бы минимизировать системную абсорбцию R-сальбутамола или его фармацевтически приемлемой соли.

Соответственно композиция может быть в форме эмульсии, например крем или лосьон, гель, раствор, линимент, мазь, паста, спрей, аэрозоль, пена, жидкость или порошок, предпочтительно сформулированы способом, который ограничивает системное усвоение, например, менее чем 15 вес.%, менее чем 10, 8, 5 и 3 вес.%, местно примененный R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемая соль изобретения входят в поток крови после местного введения к коже или возвращаются с мочой и фекалиями.

В других вариантах осуществления изобретения системное усвоение является допустимым. Таким образом, трансдермальные формуляции могут также относиться к дерматологической композиции изобретения.

Тогда как местно применимая композиция включает R-сальбутамол, или его физиологически приемлемое производное, или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительная концентрация по отношению к R-сальбутамолу находится между 0,01 и 5,0% (вес./вес.), предпочтительно между 0,05 и 2,0% (вес./вес.). В виду хорошей сопротивляемости R-сальбутамола введенная композиция может содержать даже большие количества, например до 10 и 20 вес.%, например между 0,01 и 10 вес.% композиции.

Фармацевтические композиции изобретения могут быть сформулированы в любом твердом теле, полутвердой или жидкой форме, которая подходит для введения местно, согласно обычной фармацевтической практике, см., например, "Remington: The science и practice of pharmacy" 20th ed Mack Publishing, Easton PA, 2000, ISBN 0-912734-04-3 и "Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology", edited by Swarbrick, J. & J.C. Boylan, Marcel Dekker, Inc., New York, 1988, ISBN 0-8247-2800-9.

В общем, дерматологические композиции могут быть обеспечены в нескольких видах, например в форме эмульсии (включая микроэмульсию и липосомную формуляцию), геля, раствора, линимента, мази, пены, спрея, аэрозоля, микроспонжа, пластыря или порошка.

В одном варианте осуществления местно вводимой композицией является крем. Кремы типично являются эмульсиями типа "масло-в-воде", которые содержат более чем 30% гидрофобной фазы, например воды или водных буферов.

Типичная дерматологическая формуляция для применения по данному изобретению может быть обеспечена в форме эмульсии, например эмульсия типа "масло-в-воде", состоящая из R-сальбутамола или фармацевтически приемлемой соли согласно данному изобретению в количестве в диапазоне между 0,01 и 10 вес.%, и дополнительных дерматологически приемлемых ингредиентов: жирного компонента в количестве в диапазоне между 2 и 30 вес.% композиции; масляного компонента в количестве в диапазоне между 2 и 30 вес.% композиции; воды в количестве в диапазоне между 30 и 90 вес.% композиции; эмульгатор в количестве в диапазоне между 0,2 и 10 вес.% композиции; смягчителя в количестве в диапазоне между 1 и 20 вес.% композиции; необязательно липофильного растворителя в количестве в диапазоне между 1 и 20 вес.% композиции; необязательно гидрофильного растворителя в количестве в диапазоне между 1 и 20 вес.% композиции; необязательно загустителя в количестве в диапазоне между 0,2 и вес.% композиции; необязательно вспомогательного эмульгатора в количестве в диапазоне между 0,2 и 10 вес.% композиции; необязательно консерванта в количестве в диапазоне между 0,05 и 3 вес.% композиции; необязательно антиоксиданта в количестве в диапазоне между 0,05 и 3 вес.% композиции; необязательно добавки, регулирующей pH в количестве в диапазоне между 0,05 и 3 вес.% композиции; необязательно хелатирующего агента в количестве в диапазоне между 0,05 и 3 вес.% композиции, с условием, что все составляющие составляют 100 вес.% композиции.

являются эмульсии типа "вода-в-масле", которые содержат до 70%, но предпочтительно приблизительно от 20% до приблизительно 50% воды или водных фаз. Углеводороды особенно подходят как жирная фаза, например вазелин, парафиновое масло и/или твердые парафины, которые предпочтительно содержат подходящие гидроксисоединения, например жирные спирты или их эфиры, например цетиловый спирт, или ланолиновый спирт, или ланолин, для улучшения их возможности связывать воду. Эмульгаторами являются соответствующие липофильные вещества, например эфиры сорбита жирной кислоты (Spans), например сорбитанолеат и/или сорбитан изостеарат. Добавками к водной фазе являются, в числе прочего, агенты, сохраняющие влагу, например полиспирты, например глицерол, пропиленгликоль, сорбитол и/или полиэтиленгликоль, и консерванты, ароматизаторы и др.

Согласно другому варианту осуществления композиция сформулирована как жирная мазь, которая является безводной, и особенно содержит как основной материал углеводороды, например парафин, вазелин и/или жидкие парафины, и натуральные или частично синтетические жиры, например триглицерид кокосовой жирной кислоты или предпочтительно гидрогенизированное масло, например гидрогенизированное арахисовое или касторовое масло, и неполные эфиры жирной кислоты глицерола, например глицерол моно- или дистеарат, и также, например, жирные спирты, что повышают возможность поглощения воды, и эмульгаторы и/или добавки, упоминавшиеся в соединении с мазями.

Согласно другому варианту осуществления композиция сформулирована как паста, которая является кремом и мазью с порошковыми составляющими выделения-поглощения, например оксиды металлов, например оксид титана или оксид цинка, также силикаты талька и/или алюминия, функцией которых является связывать любую присутствующую влагу или секреции.

Согласно другому варианту осуществления композиция сформулирована как гель. В случае гелей различие сделано между водными, безводными или с низким содержанием воды гелями, которые состоят из способных к набуханию, гелеобразующих материалов. Особенно применяются прозрачные гидрогели, основанные на неорганических или органических макромолекулах. Неорганическими компонентами с высоким молекулярным весом, имеющими гелеобразующие свойства, главным образом являются силикаты, содержащие воду, такие как силикаты алюминия, например бентонит, силикат магния и алюминия, например вигум или коллоидный кремнезем, например аэросил. В качестве органических веществ с высокой молекулярной массой применяются, например, натуральные, полусинтетические или синтетические макромолекулы; натуральные и полусинтетические полимеры, производные, например, от полисахаридов, имеющие очень различные углеводные составляющие элементы, например целлюлозу, крахмалы, трагакант, аравийскую камедь, агар-агар, желатин, альгиновую кислоту и их соли, например альгинат натрия и его производные, такие как низкие алкилацетилцеллюлозы, например метил- или этилцеллюлозы, и карбокси- или гидрокси низкие алкилцеллюлозы, например карбоксиметил- или гидроксиэтилцеллюлозы. Составляющими элементами синтетических, гелеобразующих макромолекул являются, например, соответствующие замещенные ненасыщенные алифатические соединения, например виниловый спирт, винилпирролидин, акриловая кислота или метакриловая кислота. Примерами таких полимеров являются производные поливинолового спирта, такие как поливиол, поливинилпирролидины, например коллидин, полиакриллаты и полиметакриллаты, например Rohagit S или Eudispert. Обычные добавки, например консерванты или ароматизаторы, могут быть добавлены к гелям.

Согласно другому варианту осуществления композиция сформулирована как пена. Пены вводятся, например, из емкостей под давлением и являются эмульсиями типа "масло-в-воде" в форме аэрозоля, в этом отношении применяются как пропелленты галогенированных углеводородов, например хлорфторнизшие алканы, например дихлордифторметан или дихлортетрафторэтан. В качестве масляной фазы применяли, например, углеводороды, такие как парафиновое масло, жирные спирты, например цетиловый спирт, эфиры жирной кислоты, например, изопропилмиристат и/или другие воски. В качестве эмульгаторов применялись следующие смеси: например, смеси того, что имеет преимущественно гидрофильные свойства, например эфиры жирной кислоты полиоксиэтилен сорбитана (Tweens), и того, что имеет преимущественно липофильные свойства, например эфиры жирной кислоты сорбитана (Spans).

Обычные добавки, например консерванты и др., добавили туда.

Типично, дерматологически приемлемый ингредиент, применяемый в различных формуляциях, может быть выбран из следующих ингредиентов.

Масляные компоненты, которые являются элементами гидрофобной фазы различных дерматологических форм композиций, и которые могут быть получены из одного из следующих дерматологически приемлемых ингредиентов или их смесей из двух или более: миндальное масло, касторовое масло, какаомасло, кокосовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, льняное масло, оливковое масло, пальмовое масло, арахисовое масло, маковое масло, рапсовое масло, сезамовое масло, соевое масло, подсолнечное масло и масло из семян чая, минеральные масла, жирные масла, жидкий парафин, минеральное масло, изопропилмиристат, пчелиный воск, хлопковое масло, цетостеариловый спирт (включая смеси цетостеарилового спирта и лаурилсульфата натрия), ланолин, белый мягкий парафин, желтый мягкий парафин, масло канолы, цетиловый спирт (цетанол), арахисовое масло, олеиновая кислота, изопропил пальмитат, касторовое масло, стеариловый спирт, масло жожоба, стеариновая кислота и силиконовые масла.

-9Жирные компоненты, которые являются элементами гидрофобной фазы различных дерматологических форм композиций и могут применяться в комбинации с или вместо масляной фазы, и типично включают один или более ингредиентов, выбранных из пчелиного воска, парафина, пертолатума, триглицеридов, цетил пальмитата, растительных масел, эфиров сорбита жирной кислоты (Span), твердых макроголов (полиэтиленгликоли) и продуктов конденсации между эфирами сорбита жирных кислот и этилен оксидом, например полиоксиэтилен сорбитан моноолеат (Tween). Типичные жирные компоненты могут быть выбраны из группы, включающей петролатум, парафины, растительные масла, животные жиры, синтетические глицериды, воски, ланолин и жидкие полиалкилсилиоксаны. Типичными жирными компонентами являются, но не ограничиваются твердыми макроголами (полиэтиленгликоли).

Водная фаза, которая составляет гидрофильную фазу и которая главным образом включает воду, гидрофильные растворители, сурфактанты, эмульгаторы, консерванты, добавки, регулирующие pH, ароматизаторы, красители и другие гидрофильные ингредиенты.

Гидрофильные растворители, которые добавлены к водной фазе, например полярные растворители в форме воды, пропиленгликоли, глицероли, сорбитол, этанол, промышленный метилированный спирт, полиэтиленгликоли, пропиленгликоли, пропиленкарбонаты и триацетин.

Липофильные растворители, например неполярные растворители в форме изопропилового спирта и среднецепочечных триглицеридов (MCT), которые добавлены к липофильной фазе.

Мягчители, например моно-, ди- или триглицериды жирной кислоты и эфиры жирной кислоты, додекан, сквалан, холестерин, изогексадекан, изононил изонанолат, эфиры PPG, петролатум, ланолин, подсолнечное масло, касторовое масло, кокосовое масло, хлопковое масло, пальмоядровое масло, пальмовое масло, арахисовое масло, соевое масло, полеолевые эфиры карбоксильной кислоты, производные этого и смеси этого.

Эмульгаторы (эмульгирующие агенты), которые добавлены либо к водной фазе, либо к масляной фазе. Композиции по данному изобретению могут включать один или более эмульгаторов для эмульгирования композиции. Как используется в данном описании, термин "эмульгатор" означает амфифильную молекулу, обладающую и полярной, и неполярной областями, которые ковалентно связаны, и способна снижать поверхностное натяжение воды и для межфазного натяжения между водой и несмешивающейся жидкостью. Термин включает мыла, детергенты, эмульгаторы, активные агенты поверхности и подобное.

Эмульгатор может быть катионным, анионным, неионным или амфотерным. Это включает широкое разнообразие обычных эмульгаторов.

Неионные эмульгаторы. Примеры неионных эмульгаторов включают следующие, но не ограничиваются ими: полиолевые эфиры, включая гликоли (например, этиленгликоль, диэтиленгликоль, гликоль стеарат и моноэфиры пропиленгликоля жирных кислот (пропиленгликоль стеарат, пропиленгликоль олеат или пропиленгликоль пальмитостеарат)) и эфиры глицерола (например, глицерилстеарат, глицерилмоноолеат, глицерилмонолаурат, глицерилрицинолат, глицерилмонокаприлат).

Производные сорбитана, которые состоят из эфиров циклических ангидридов сорбитола с жирной кислотой (C12-C18). Производные сорбитана разделены на две группы: i) эфиры сорбитана жирных кислот (например, сорбитан монолаурат, сорбитан моноолеат, сорбитан моностеарат (SPAN 60™), сорбитан монопальмитат, сорбитан полутораолеат, сорбитан триолеат или сорбитан тристеарат) и ii) эфиры полиоксиэтилен сорбитана (например, полиоксиэтилен сорбитан моностеарат (TWEEN 60™), полиоксиэтилен сорбитан тристеарат (TWEEN 65™), полиоксиэтилен сорбитан моноолеат (TWEEN 80™).

Полиоксиэтиленовые эфиры (также называемые эфиры макрогола) являются смесями эфиров моноили ди-жирных кислот (от C12 до C18) полиоксиэтиленгликоля (PEG), например стеаратный эфир PEG (PEG-40, PEG-50 и PEG-55), лауратный, олеатный и миристатный эфиры PEG.

Полиоксиэтиленовые эфиры являются эфирами макрогола и жирных спиртов, например эфирами спиртов: стеарила (эмульгатор стеарет), цетостеарила (включая смеси цетостеарилового спирта и лаурилсульфата натрия, эмульгаторов цетеарета) и олеила (олет эмульгаторов).

Полоксамеры, которые являются производными полиоксиэтилена-полиоксипропилена с полиоксиэтиленовыми группами (например, полоксамеры-188).

Нонилфениловые эфиры (ноноксинолы), которые являются этоксилированными нонилфенолами.

Пропиленгликоль диацетат.

Поливиниловый спирт.

Алканоламиды получены из реакции жирных кислот с моно- или диэтаноламином.

Жирные спирты (например, цетиловый спирт и стеариновокислый спирт); глюкозиды алкила.

Полиглюкозиды алкила; амиды полигидроксижирных кислот.

Эфиры сахарозы; алканоламиды жирной кислоты; этоксилированные жирные кислоты; этоксилированные алифатичные кислоты.

Этоксилированные жирные спирты (например, октилфеноксиполиэтоксиэтанол доступен под торговым названием TRITON X-100 и нонилфеноксиполи(этиленокси)этанол доступен под торговым названием NONIDET P-40, оба из Sigma, St. Louis, MO).

Этоксилированные и/или пропоксилированные алифатичные спирты; этоксилированные глицериды.

сурфактанты, доступные от BASF.

Катионные эмульгаторы. Примеры катионных эмульгаторов включают, но не ограничиваются солями первичных, вторичных или третичных жирных аминов, которые необязательно полиоксиалкилированные; четвертичными аммониевыми солями, например тетраалкиламмоний, алкиламидоалкилтриалкиламмоний, триалкилбензиламмоний, триалкилгидроксиалкиламмоний или галогениды алкилпиридина (предпочтительно хлориды или бромиды), также как и другие анионные противоионы, например, но не ограничиваются алкилсульфатами, например, но не ограничиваются метосульфатом и этосульфатом;

производными имидазолина; оксидами амина катионной природы (например, при подкисленном pH).

Примеры эмульгаторов аминоксида включают то, что является оксидом лаурилдиметиламина, оксидом лауриламидопропилдиметиламина и оксида цетиламина.

Анионные эмульгаторы. Примеры анионных эмульгаторов включают, но не ограничиваются саркозинатами, глутаматами, алкилсульфатами, натрия или калия алкилетсульфатами, аммония алкилетсульфатами, аммония лаурет-n-сульфатами, лауэт-n-сульфатами, изетионатами, сульфонатами глицерилэфира, сульфосукцинатами, сульфонатами алкилглицерилового эфира, фосфатами алкила, фосфатами аралкила, алкилфосфонатами и аралкилфосфонатами. Эти анионные эмульгаторы могут иметь в качестве противоиона металл или органический аммоний.

Амфотерные эмульгаторы. Эмульгаторы амфотерного типа включают эмульгаторы, имеющие третичные аминогруппы, которые могут присоединять протон, также как и четвертичный амин, содержащий цвиттерионные эмульгаторы. Примеры таких амфотерных эмульгаторов включают, но не ограничиваются определенными бетаинами, например кокобетаинами и кокамидопропил бетаинами; моноацетатами, например лауроамфоацетат натрия; диацетатами, например лауроамфоацетат динатриевой соли; аминои алкиламино пропионатами, например лаураминопропионовая кислота. Амфотерный аммонийсульфонат. Этот класс амфотерных эмульгаторов относится к "султаинам" или "сульфобетаинам", например кокамидопропилгидроксисултаин.

Предпочтительными эмульгаторами являются те, у которых HLB (т.е. баланс гидрофильного к липофильному) по меньшей мере 4 и более предпочтительно по меньшей мере 6. Даже более предпочтительно гидрофильными являются эмульгаторы, имеющие HLB в диапазоне между 8 и 20, например в диапазоне между 10 и 20. Более предпочтительно эмульгаторы имеют HLB по меньшей мере 12, например по меньшей мере 15. Один или более эмульгаторов могут применяться в композициях данного изобретения при подходящем уровне для получения желательного результата. В предпочтительном варианте осуществления один или более эмульгаторов находятся в количестве по меньшей мере 0,1 вес.% от общего, более предпочтительно по меньшей мере 0,5 вес.% и даже более предпочтительно по меньшей мере 1,0 вес.%, основанном на общем весе готовой к применению композиции. Чтобы избежать раздражения, вызванного эмульгатором, в предпочтительном варианте осуществления эмульгатор находится в количестве не более чем 10 вес.% от общего, более предпочтительно не более чем 5 вес.%, даже более предпочтительно не более чем 3 вес.% и даже более предпочтительно не более чем 2 вес.%, основанном на общем весе готовой к применению композиции.

Полимерные уплотнители, которые могут быть добавлены в гидрофильную фазу, например камеди, такие как аравийская, альгинаты, каррагинан, хитозан, коллаген, трагакант и ксантам; целлюлозы, например натрия карбоксиметил-, гидроксиметил-, гидроксипропил- и гидроксипропилметилцеллюлозы;

акриловые кислоты, такие как карбомеры и поликарбофилы; коллоидные твердые вещества, такие как кремнезем, глины и микрокристаллическая целлюлоза; гидрогели, такие как поливиниловый спирт и поливинилпирролидон; термообратимые полимеры, такие как полоксамеры.

Добавки, регулирующие pH (буферные агенты), которые могут быть добавлены к гидрофильной фазе, например диэтаноламин, молочная кислота, моноэтаноламин, триэтаноламин, гидроксид натрия, фосфат натрия, лимонная кислота, уксусная кислота, винно-каменная кислота, фосфорная кислота, соли фосфатов и диэтиламин.

Усилители проникания, которые добавляются либо к гидрофильной, либо липофильной фазе для повышения проникания оксапрозина внутрь рогового слоя.

Консерванты, например противомикробные агенты, типа бензалконийхлорид, бензиловый спирт, хлоргексидин, имидазолидинил мочевина, фенол, сорбат калия, бензойная кислота, бронопол, хлоркрезол, эфиры парабена, феноксиэтанол и сорбиновая кислота и смеси этого.

Увлажнители могут быть выбраны из глицерина, пропиленгликоля, сорбитола, молочной кислоты, мочевины и смесей этого.

Хелатирующие агенты, например лимонная кислота и эдетовая кислота.

Антиоксиданты, например альфа-токоферол, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, цистеин натрия аскорбат, натрия метабисульфит.

Суспендирующие агенты, которые могут быть выбраны из группы, включающей целлюлозы и производные целлюлозы, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, каррагенан, аравийская камедь, сенегальская Гелеобразующие агенты (уплотнитель). Подходящие основания геля и компоненты, повышающие вязкость (уплотнители,) могут быть выбранными из группы, включающей жидкий парафин, полиэтилен, жирные масла, коллоидный кремнезем или алюминий, цинковые мыла, глицерол, пропиленгликоль, трагакант, карбоксивиниловые полимеры, силикаты магния-алюминия, Carbopol®, гидрофильные полимеры, такие как, например, крахмал или производные целлюлозы, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, гидроколлоиды, набухающие в воде, каррагенаны, гиалуронаты (например, гель гиалуроната, необязательно содержащий хлорид натрия), и альгинаты, включающие альгинат пропиленгликоля. Дополнительными примерами является полисахаридная камедь с высоким молекулярным весом, например ксантановая камедь.

Таким образом, в местно вводимых композициях изобретения R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемая соль обычно будут распределены в системе жидкого носителя, например в воде или в любом водном растворе, содержащем органические или неорганические материалы. Дополнительно композиции могут содержать один или более ингредиентов для модификации и увеличения их текстуры, внешнего вида, показателя запаха или стабильности. Иллюстративные добавки к композициям включают: масляные компоненты, жирные компоненты, мазевые основы, гидрофильные растворители, липофильные растворители, смягчители, воду, буферные агенты, агенты, регулирующие pH, консерванты, увлажнители, хелатирующие агенты, антиоксиданты, стабилизаторы, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, гелеобразующие агенты, ароматизаторы, агенты, защищающие кожу, душистые вещества, антисептики и консерванты.

Местно вводимые композиции изобретения являются физически и химически стабильными. В случае, когда фазное разделение липофильной и гидрофильной фазы эмульсии является проблемой, была обнаружена важность выбора эмульгатора, который менее чувствительный к электролитам. Таким образом, в определенных предпочтительных вариантах осуществления изобретения неионные эмульгаторы будут выбраны в качестве эмульгаторов. Иллюстративные неионные эмульгаторы включают, но не ограничиваются полиолэфирами, включающими гликоли и эфиры глицерола; производными сорбитана, включая эфиры сорбитана жирных кислот и эфиры полиоксиэтиленсорбитана; эфиры полиоксиэтилена;

полоксамеры эфиров полиоксиэтилена; полоксамеры; эфиры нонилфенила. Предпочтительными являются эфиры сорбитана жирных кислот и эфиры полиоксиэтиленсорбитана.

Можно признать физическую стабильность наблюдением тенденции разделения фазы эмульсии после физического воздействия на эмульсию. Например, эмульсия может подвергаться повторным циклам "замораживания и оттаивания", например, 6 раз, с последующим центрифугированием. Альтернативно, разделение фазы может исследоваться после продолжительного хранения эмульсии либо при 25, 40 или 60°C в течение 1, 3, 6, 12 месяцев, необязательно после центрифугирования дерматологической композиции. В определенных вариантах осуществления изобретения дерматологическая композиция является эмульсией типа "масло-в-воде", например, обеспечена как крем или линимент. Соотношение между гидрофильной и гидрофобной фазой может быть адаптировано таким образом, чтобы модифицировать диффузию/растворимость R-сальбутамола или его фармацевтически приемлемой соли в пределах рогового слоя.

Дерматологически вводимые фармацевтические препараты получены способом, по существу известным, смешиванием с фармацевтическими вспомогательными веществами, которые являются общепринятыми для этой цели, например растворением или суспендированием активного ингредиента в основном материале или в его порции, если необходимо. Для получения эмульсий, в которых активный ингредиент растворен в одной из жидкой фаз, активный ингредиент, как правило, растворен там до эмульгирования; для получения суспензий, в которых активный ингредиент суспендирован в эмульсии, активный ингредиент смешали с порцией основного материала после эмульгирования и затем добавили к остатку формуляции.

Дополнительные ингредиенты.

Дополнительные ингредиенты, либо терапевтически активные ингредиенты, либо дерматологически приемлемые ингредиенты могут быть совместно введены вместе R-сальбутамолом или его фармацевтически приемлемой солью, или добавлены к медикаменту, или дерматологической композиции изобретения для усиления, улучшения, потенцирования или пролонгирования терапевтического действия, показанного в данном описании, или для обеспечения меньшей токсичности, безопасности, более удобного, лучше переносимого или менее дорогостоящего подхода лечения.

Таким образом, в некоторых вариантах осуществления изобретения медикамент, способы, применения и дерматологические композиции дополнительно включают один или более дополнительных терапевтически активных ингредиентов. Например, терапевтически активные ингредиенты в основном применимы к лечению заболеваний соединительной ткани кожи, например нестероидные противовспалительные препараты NSAID (НПВП) и иммуносупрессивные агенты.

Несмотря на это, в предпочтительных вариантах осуществления изобретения R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемая соль могут быть единственным терапевтически активным ингредиентом или первичным/первым терапевтически активным ингредиентом, который введен или находится в предпочтительно включают в качестве единственного терапевтически активного ингредиента или в качестве первичного терапевтически активного ингредиента R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль.

В случае, когда желательно добавить дополнительные терапевтически активные ингредиенты, один или более из нижеследующих агентов могут быть исключены или не применяться в значительных количествах в применениях, способах, медикаментах и дерматологических композициях изобретения по причине безопасности:

антигистамин или его аналог, например, раскрыты в заявке на патент США 2005192261;

кортикостероид, например, как раскрыто в заявке на патент США 2005192261;

ибудиласт и связанные соединения, как определено структурной формулой I в международной заявке WO 05051293 (совместное введение с кортикостероидом или модулятором рецептора глюкокортикоида);

селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), например, как раскрыто в заявке на патент США 2004220153;

нестероидный иммуносупрессант, зависящий от иммунофилина (NsIDI) или усиливающий агент NsIDI (NsIDIE), например, как раскрыто в заявке на патент США 2004224876;

стероид, например стероид, как раскрыто в международной заявке WO 2003092617.

Таким образом, в одном варианте осуществления изобретения медикамент или местно вводимая композиция изобретения не содержат значительные количества стероида, например кортикостероид. Во все еще дополнительных вариантах осуществления композиция не включает ибудиласт или родственное соединение; селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI); нестероидный иммуносупрессант, зависящий от иммунофилина (NsIDI), и/или аминосахар.

В другом варианте осуществления изобретения медикамент или местно вводимая композиция изобретения не содержат значительные количества антигистамина; ибудиласт или родственное соединение;

селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI); нестероидный иммуносупрессант, зависящий от иммунофилина (NsIDI), и/или аминосахар.

Таким же образом, эти способы лечения исключают совместное ведение значительных количеств одного или более или всех следующих лекарственных агентов; стероид; ибудиласт или родственное соединение; селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI); нестероидный иммуносупрессант, зависящий от иммунофилина (NsIDI), и аминосахар, или исключать совместное введение антигистамина; ибудиласт или родственное соединение; селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI); нестероидный иммуносупрессант, зависящий от иммунофилина (NsIDI), или аминосахар.

Термин "не содержит значительное количество" означает, что количество не вносит никакого вклада в лечение в заболевание соединительной ткани кожи по данному изобретению. Типично, такие количества менее чем 5 вес.%, например менее чем 1вес.% и даже более предпочтительно менее чем 0, вес.%. В даже более предпочтительных вариантах осуществления количество нулевое, подразумевается, что вышеупомянутые соединения исключены из композиций, способов и применений, описанных в данном описании.

Термин "стероид" или "кортикостероид" определяет любое природное или синтетическое соединение, которое характеризуется гидрогенизированной системой кольца циклопентанопергидрофенантрена.

Природные кортикостероиды в основном продуцируются из коры надпочечника. Синтетические кортикостероиды могут быть галогенированы. Примерами кортикостероидов являются преднизолон, кортизон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, флутиказон, преднизон, триамцинолон и дифлоразон.

Термин "ибудиласт или родственное соединение" определяет ибудиласт или производное пиразолпиридина, как определено в заявке на патент WO 2005/051293.

Термин "селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI)" означает любой член класса соединений, который: (i) ингибирует усвоение серотонина нейронами центральной нервной системы, (ii) имеет константу ингибирования (Ki) 10 нМ или меньше и (iii) селективность для серотонина выше норепинефрина (т.е. соотношение Ki(норепинефрина) к Ki(серотонина)) более чем 100. Типично, SSRI вводятся в дозировках более чем 10 мг на день, когда применяются как антидепрессанты. Примерами SSRI для применения в изобретении являются флуоксетин, флувоксамин, пароксентин, сертралин, циталопрам и венлафаксин.

Термин "нестероидный иммуносупрессант, зависящий от иммунофилина или (NsIDI)" включает любой нестероидный агент, который понижает противовоспалительную выработку цитокина или секрецию, связывает иммунофилин или вызывает понижающую регуляцию противовоспалительной реакции.

NsIDI включают ингибиторы кальциневрина, например циклоспорин, такролимус, аскомицин, пимекролимус, также как и другие агенты (пептиды, фрагменты пептида, химически модифицированные пептиды или копии пептидов), которые ингибируют активность фосфатазы кальциневрина. NsIDI также включают рапамицин (сиролимус) и эверолимус, который связывается с PK506-связывающим белком, FKBPи блокирует пролиферацию белых кровяных клеток, вызванную антигеном, и секрецию цитокина.

Термин "антигистамин" определяет соединение, которое блокирует действие гистамина. Классы антигистаминов включают, но не ограничиваются этаноламинами, этилендиамином, фенотиазином, алкиламинами, пиперазинами и пиперидинами. Примерами антигистаминов являются бромдифенгидрамин, клемизол, ципрогептадин, деслоратадин, лоратадин, тиэтилперазина малеат и прометазин.

Более того, один или более из следующих агентов может быть исключен из совместного введения с R-сальбутамолом или его фармацевтически приемлемой солью или быть включенным в медикамент или дерматологическую композицию изобретения:

1,3-бис-(замещенный фенил)-2-пропен-1-оны, как раскрыты в заявке на патент США 2003236298, например 1,3-бис-(замещенный фенил)-2-пропен-1-оны, у которых по меньшей мере один заместитель фенила, который является арилом, гетероарилом или гетероциклической частью;

аминосахар, как раскрыт в заявке на патент США 2005130935 или международной заявке WO 2003097073, например аминосахар выбран из группы, состоящей из глюкозамина, галактозамина, маннозамина, производных и солей этого, например, где аминосахар является N-ацетилглюкозамином, Nацетилгалактозамином или N-ацетилманнозамином, и исключен из применений, способов и композиций изобретения;

производные пиридазина, как описано в заявке на патент США 20050176714 или международной заявке WO 2003104204.

Термин "1,3-бис-(замещенный фенил)-2-пропен-1-оны" относится к тем соединениям, которые определены основной формулой (1) в заявке на патент США 2003236298, например 1,3-бис-(замещенный фенил)-2-пропен-1-оны, у которых по меньшей мере один заместитель фенила, который является арилом, гетероарилом или гетероциклической частью.

Термин "аминосахар" включает то, что определено в заявках на патент США 2005130935 и международной заявке WO 2003097073, например охватывает один или более аминозаместителей моносахарида (альдозы и кетозы) и его соответствующие сахарные спирты (алдитолы), например триозы, тетрозы, пентозы, гексозы, гептозы и октозы. Альдоза, кетоза или алдитол имеют одну или более гидроксигрупп, которые замещены любой аминогруппой в любом положении, включая аномерное положение. Аминосахар, таким образом, является деоксиамино производным алдозы, кетозы или алдитола. Термин также предназначен, чтобы означать полиаминосахара, где более чем одна гидроксигруппа замещена аминогруппой (например, дидеоксидиамино, тридеокситриаминопроизводными). Более того, термин "аминосахар" также означает аминопроизводные ди-, олиго- и полисахаридов, включающих по меньшей мере один из указанных моносахаридов. Следовательно, в случае ди-, олиго- и полисахаридов аминогруппа может быть в положении гликозидирования.

Термин "производные пиридазина" включает те соединения, которые описаны формулой (1) в патенте США 20050176714 или международной заявке WO 2003104204. Такими производными пиридазина являются ингибиторы фосфодиэстеразы IV.

Более того, один или более из следующих агентов являются нежелательными в дерматологических композициях: раздражитель кожи, каннабиноид или агонист каннабиоидного рецептора (как раскрыто и определено в международной заявке WO 05102296), антиген (как раскрыто и определено в международной заявке WO 03088997), отшелушивающий агент (например, те, которые определены в заявке на патент Японии 7304647), растительное соединение семейства перечных (например, Piper nigrum L., Piper longum L., Piper angustifolium) (например, соединения, которые определены и раскрыты в заявке на патент Японии 9110674), агент, содействующий растворению (например, те, что определены и раскрыты в патенте Японии 61-154201), неорганическая соль или неорганическая кислота (например, те, что раскрыты и определены в заявке на патент Японии 06-048497), гипогликемический агент (например, те, что раскрыты и определены в патенте США 4088756).

Местно вводимые композиции R-сальбутамола.

Фармацевтическая композиция по изобретению была получена растворением сульфата Rсальбутамола в водной фазе до смешивания масляной фазы и водной фазы следующей композиции (вес./вес.).

Гидрофобная фаза:

- 14 Эмульсия была получена первым растворением сульфата R-сальбутамола в водной фазе, нагреванием двух фаз до 70°C и затем смешиванием двух фаз и заключительно охлаждением смеси при встряхивании.

Примеры 2-5 касаются лечения накожного проявления у пациентов, страдающих от дискоидной красной волчанки или подострой красной волчанки, местной композицией по примеру 1 под контролем врача Bispebjerg Hospital, Дания. Композиция применялась для воздействия на участки один раз или дважды в день.

50-летняя женщина страдала от дискоидной красной волчанки в течение 18 лет. Ее руки были в некоторой степени поражены и пальцы были сильно поражены акроцианозом. В течение нескольких лет женщина регулярно лечилась сильнодействующими местными стероидами, но с ограниченным эффектом.

При осложнении заболевания, с особенно пораженными пальцами, женщина предприняла лечение эмульсией согласно примеру 1 на пальцах. После 6 недель лечения субъект испытал почти полное излечение и симптомы дискоидной красной волчанки фактически исчезли. Лечение продолжали в течение других 3 месяцев, поддерживая пальцы без наличия симптомов.

59-летняя женщина страдала от дискоидной красной волчанки в течение 6 лет. Симптомы появились на подбородке, но распространились почти на всем лице.

Женщина периодически лечилась сильнодействующими местными кортикостероидами, местным такроимусом и системным метотрексатом, но без значительного улучшения заболевания.

При осложнении симптомов субъект предпринял лечение дважды в день эмульсией по примеру 1.

После 4 недель лечения наблюдалось значительное уменьшение эритемы лица. Более новые, меньшие пятна эритемы полностью исчезли через 1-2 недели лечения.

66-летняя женщина страдала от дискоидной красной волчанки в течение 32 лет. Заболевание было очень тяжелым с сильным воздействием на руки и спину и с распространением элементов к другим частям тела. Женщина лечилась с помощью ercoquin и сильнодействующими местными кортикостероидами, но с ограниченным эффектом.

При осложнении симптомов женщина предприняла лечение дважды в день эмульсией по примеру 1. В течение первых 6 недель лечения субъект испытал значительное улучшение большинства элементов, в то время как маленькие, новые элементы полностью исчезли в течение дней лечения.

81-летняя женщина страдала от подострой красной волчанки в течение 16 лет. Субъект был поражен на больших участках тела элементами на спине, груди и лице.

Женщина предварительно лечилась перорально преднизолоном, хлорохином, тиалидомидом и сильнодействующими местными стероидами, но с ограниченным эффектом или без него.

При осложнении симптомов женщина предприняла лечение дважды в день эмульсией по примеру 1. Через 3 недели лечения наблюдалось значительное уменьшение всех элементов. Через 7 недель лечения спина полностью была без элементов.

Оценка сенсибилизирующих свойств R-сальбутамола. Тест на сенсибилизацию кожи проводился по способу Магнуссона и Клигмана (J. Invest. Dermatol., 1969, 52, 268-276) и согласно O.E.C.D. Guideline № 406 от 17 июля, 1992, и тестовым методом В.6 96/54 E.E.C Directive.

Процедура.

Объект испытания (R-сальбутамол как сульфатная соль) разбавили дистиллированной водой для получения концентрации 0,5% (вес./об.).

- 15 Морские свинки-альбиносы породы Dunkin-Hartley получали тестовый образец после периода акклиматизации продолжительностью по меньшей мере пять дней.

Максимальная не раздражающая концентрация (M.N.N.C.) определялась путем инъекции интрадермальным путем следующих концентраций 0,25, 0,125, 0,0625, 0,0312 и 0,0156%, разбавленных физиологическим солевым раствором.

Пре-максимальная не раздражающая концентрация (пре-M.N.I.C.) определялась путем нанесения тестового образца под герметичную повязку в течение 24 ч, в следующих концентрациях: 0,5, 0,25, 0, и 0,0625%, разбавленных физиологическим солевым раствором.

Максимальная не раздражающая концентрация (M.N.I.C.) определялась путем начального установления индукционной фазы путем интрадермальной инъекции с физиологическим солевым раствором и путем местного нанесения дистиллированной воды после 18-дневной фазы отдыха. В фазе пробы, когда тестовый образец находился под герметичной повязкой в течение 24 ч, тестовый образец наносили на кожу морских свинок-альбиносов в следующих концентрациях: 0,5, 0,25, 0,125 и 0,0625% разбавленных физиологическим солевым раствором. Индукционная фаза определялась интрадермальной инъекцией при дне 0 тестового образца при концентрации 0,5% и местным нанесением при дне 7 тестового образца при 0,5% после очистки раствором лаурилсульфата натрия.

Результаты.

Не отмечено видимых накожных реакций, которые относятся к аллергии, в течение исследования после удаления герметичной повязки (фаза пробы) с обработанных животных. Не отмечена накожная непереносимость реакции у животных из группы негативного контроля.

Эффективность и безопасность R-сальбутамола при лечении пациентов с накожной КВ может исследоваться согласно плацебо-контролируемому и двойному слепому испытательному изучению.

Пациенты (минимум 30 разделено на две группы) с клиническими диагнозами либо SLE, либо DLE, представленные с заново развившимся дискоидным повреждением кожи, вносились в изучение.

Только новые воспаленные повреждения будут исследоваться в данном изучении. Изобретатели выберут одно повреждение (целевое повреждение) каждого пациента и исследовать это отдельное повреждение при каждом визите. Участок лечения не должен превышать 100 см2.

Будет две группы лечения: половина пациентов, которые внесены в изучение, будут лечить выбранные участки повреждения кремом 0,5% примера 1 и половина будут лечить выбранные участки повреждения кремом плацебо. Лечения будут выполняться дважды в день в течение 8 недель. Изобретатель определит признаки и симптомы (эритема, чешуйки/гипертрофия, диспигментация, рубцевание/атрофия/панникулит и уплотнение), измерит участок и пациент определит зуд и боль (ограниченный участком поражения) в визуально аналогичном масштабе при основной линии и через 2, 4, 6 и 8 недель лечения.

Общее улучшение (отмеченное изобретателем) и обследование пациента глобального улучшения повреждения, которое лечится, будет оценено через 2, 4, 6 и 8 недель лечения.

Оценка изобретателя эритемы будет выполнена согласно следующей шкале: 0 = отсутствует, 1 = розовая; слабая эритема, 2 = красная, 3 = темно-красная; пурпурная/фиолетовая/покрытая струпьями/геморрагическая.

Оценка изобретателя чешуек/гипертрофии будет выполнена согласно следующей шкале: 0 = отсутствует, 1 = чешуйчатая, 2 = бородавчатая/гипертрофическая.

Оценка изобретателя диспигментации будет выполнена согласно следующей шкале: 0 = отсутствует, 1 = диспигментация.

Оценка изобретателя рубцевания/атрофии/панникулита будет выполнена согласно следующей шкале: 0 = отсутствует, 1 = рубцевание, 2 = сильно атрофическое рубцевание или панникулит.

Оценка изобретателя уплотнения будет выполнена согласно следующей шкале: 0 = отсутствует, 1 = уплотнение, 2 = сильное уплотнение.

Оценка изобретателя главного улучшения целевого повреждения будет выполнена согласно следующей шкале:

-1 = ухудшение, 0 = без изменений, 1 = легкое улучшение, 2 = умеренное улучшение, 3 = полностью излеченное.

Пациентов попросят оценить глобальное улучшение целевого повреждения согласно следующей шкале:

-1 = ухудшение, 0 = без изменений, 1 = легкое улучшение, 2 = умеренное улучшение, 3 = полностью излеченное.

Пациент определит боль и зуд в целевом повреждении, применяя визуальный анализ шкалы от 0 до 10.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение R-сальбутамола или его фармацевтически приемлемой соли в качестве терапевтически активного ингредиента для получения медикамента для местного применения на коже особи при локальном лечении кожи с накожными формами красной волчанки у особи, где накожные формы красной волчанки выбраны из группы, состоящей из подострой накожной красной волчанки, хронической накожной красной волчанки, дискоидной красной волчанки, экзематозного панникулита и красной волчанки глубоких форм у особи.

2. Применение по п.1, где R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемая соль являются первичным терапевтическим агентом.

3. Применение по любому из предыдущих пунктов, где R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемая соль являются единственным терапевтическим агентом.

4. Применение по любому из пп.1-3 при условии, что медикамент дополнительно не содержит стероид.

5. Применение по любому из пп.1-3 при условии, что медикамент дополнительно не содержит стероид или аминосахар.

6. Применение по п.1, где накожная форма красной волчанки представляет собой подострую накожную красную волчанку.

7. Применение по п.1, где накожная форма красной волчанки представляет собой дискоидную красную волчанку.

8. Применение по п.1, где медикамент содержит R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,01-10 вес.%.

9. Применение по п.1, где медикамент содержит R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,05-5 вес.%.

10. Применение по п.1, где медикамент содержит R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,2-5 вес.%.

11. Применение по п.1, где медикамент содержит R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,2-2,5 вес.%.

12. Применение по п.1, где медикамент включает R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,5 или 1 вес.%.

13. Дерматологическая фармацевтическая композиция для применения на пораженных участках кожи для местного лечения, включающая в качестве терапевтически активного ингредиента Rсальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль и один или более дерматологически приемлемый наполнитель или носитель и содержащая R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,05-5 вес.%.

14. Композиция по п.13, содержащая R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,2-5 вес.%.

15. Композиция по п.13, содержащая R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,2-2,5 вес.%.

16. Композиция по п.13, содержащая R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,5, 1,0, 1,5, 2,0 или 2,5 вес.%.

17. Композиция по п.13 в форме эмульсии, крема, лосьона, геля, линимента, мази, пасты или пены.

18. Композиция по п.17 в форме эмульсии.

19. Композиция по п.18 в форме эмульсии типа "масло-в-воде" или эмульсии типа "вода-в-масле".

20. Композиция по п.19, где эмульсия является эмульсией типа "масло-в-воде", содержащая более чем 30% гидрофильной фазы.

21. Композиция по п.17 в форме геля.

22. Композиция по п.17 в форме пены.

23. Композиция по п.17 в форме местно наносимого спрея для кожи.

24. Композиция по любому из пп.13-23 с условием, что композиция дополнительно не содержит значительное количество кортикостероида.

25. Композиция по любому из пп.13-23, где R-сальбутамол или его фармацевтически приемлемая соль являются единственным терапевтически активным ингредиентом композиции.



Похожие работы:

«СБОРНИК ДОКЛАДОВ III Всеукраинская конференция по поисковой оптимизации и продвижению сайтов в сети Интернет 14-15 октября 2011 www.optimization.com.ua Организатор — компания СБОРНИК ДОКЛАДОВ III Всеукраинская конференция по поисковой оптимизации и продвижению сайтов в сети Интернет 14-15 октября, 2011 Организатор — компания Содержание Докладчики Павел Рязанов: Как создать продающую страницу приземления Андрей Воропаев: Аудит сайта - кому и зачем он нужен?. 13 Роман Вилявин: Онлайн-вебинары...»

«ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЙ ФОРУМ AV FOCUS ЕКАТЕРИНБУРГ 20-21 ОКТЯБРЯ 2010 КОНФЕРЕНЦ-ЗАЛ УЧЕБНЫЙ КЛАСС ДИСПЕТЧЕРСКАЯ, СИТУАЦИОННЫЙ ЦЕНТР ЭЛЕКТРОННЫЙ ДОМ DIGITAL SIGNAGE БЕЗОПАСНОСТЬ HOT NEWS Генеральный спонсор: УЧАСТНИКИ ФОРУМА ОРГАНИЗАТОР ООО АВ Клуб 127422, Россия, Москва, а/я 15 Тел./факс: +7 495 780-03- Мобильный офис: +7 962 935-49- E-mail: avfocus@avclub.ru www.avclub.ru АВ Клуб — профессиональное сообщество производителей, продавцов, инсталяторов и пользователей специализированных аудиовидео...»

«СтАринные и редкие книги, грАвюры, фотогрАфии Аукцион № 22 (70) 18 мАртА 2014 Уважаемые господа! Коллекция аукциона №22(70) была составлена из изданий, отобранных нами для аукциона №21(69). Этот материал несколько превысил объем нашего обычного аукциона, поэтому часть материалы мы решили выставить на внеочередные “книжные” торги. От обычных аукционов “Кабинета” этот отличается только объемом и количеством иллюстраций в каталоге, но не качеством и ценностью представленных в нем изданий. Все лоты...»

«ПЛАН ГОТОВНОСТИ К ПАНДЕМИИ ГРИППА План готовности к пандемии гриппа Отчет о совместном семинаре ВОЗ и Европейской комиссии, Люксембург, 2–3 марта 2005 г. European Commission EUR/05/5058942 E 86578R Оригинал: Английский План готовности к пандемии гриппа Отчет о совместном семинаре ВОЗ и Европейской комиссии Люксембург, 2-3 марта 2005 г. European Commission Ключевые слова INFLUENZA – prevention and control INFLUENZA, AVIAN – prevention and control DISEASE OUTBREAKS – prevention and control HEALTH...»

«1 СОДЕРЖАНИЕ Предисловие.........................................................................................3 Где эта книга может пригодиться......................................................................3 Программное обеспечение для работы с трехмерной графикой....................................»

«Александр Солженицын Александр Александр солженицын cобрание cочинений в тридцати томах Александр солженицын cобрание cочинений cобрание cочинений том тринадцатый том КРАСНОЕ КОЛЕСО КРАСНОЕ КОЛЕСО повествованье в отмеренных сроках повествованье в отмеренных сроках УЗЕЛ III УЗЕЛ IIIемнадцатого Март С Март Семнадцатого книга 3 книга 3 МОСКВА 2007 МОСКВА 2008 ББК 84Р7-4 С60 Издательство выражает благодарность Банку ВТБ за поддержку в издании Собрания сочинений редактор-составитель Наталия...»

«SashBatsHomeLabs и печник Бацулин представляют Определение потерь тепла с отходящими газами и КПД печи с помощью анемометра и термопары Методичка Москва 2009 Определение потерь тепла с отходящими газами и КПД печи с помощью анемометра и термопары Предложен простой способ определения эффективности бытовых печей и описан минимальный набор оборудования, позволяющий это сделать. Оценены погрешности измерений. Оценено количество теплоты, уносимое из печи после протопки при открытой задвижке и...»

«Dungeons&Dragons 3.5 edition Кормир: Разрыв Плетения (Cormyr: The Tearing of the Weave) 1 От переводчика При переводе я старался опираться на все доступные материалы на русском языке и здравый смысл. При переводе имен собственных – доступные транскрипции в комплитах и правила английского языка. Перевод некоторых спорных слов: – заклинание, чары или (в общем смысле) магия spell – накладывать, колдовать или читать cast – колдующий или заклинатель caster, spellcaster wizard - волшебник – колдун...»

«Библиографическое описание. Общие положения Библиографические ссылки и список использованной литературы составляют библиографический аппарат научных работ. Эта часть научного труда основывается на библиографическом описании документов. Библиографическое описание состоит из элементов, которые объединены в области в соответствии с их функциональным назначением. Элементы и области описания приводят в строго установленной последовательности. Сведения, относящиеся к разным элементам, но...»

«тер итория У Д О Б Н Ы Е П О К У П К И И С Е Р В И С р издание рекламное зпд аа www.territoriya.info 3 (10) м р 2012 ат Пкпи оук С л нк а о ы ао рст Фи н с и с о т те пр Ме и и а дцн Мо р б н к й еео А т,м т во оо Нди и от ев ж м сь Д нг еьи Рмн еот Итре неьр Сд а Зо о Рсоаы етрн Рзлчня авееи П адии рзнк П тш свя уе ети Оуеи бчне Улг суи Тк и ас Афиша 4 Содержание 3 (10) март Удобные покупки и сервис 4 Новости ПокуПкИ ПуТешеСТвИя кульТуРа И ИСкуССТво Продукты питания Подарки, ювелирные изделия...»

«ЗАДУМАЙСЯ НАД ЭТИМ или РАЗМЫШЛЕНИЯ НАД КОНЕЧНОЙ УЧАСТЬЮ ЧЕЛОВЕКА: О СМЕРТИ, СУДЕ, АДЕ И РАЕ Перевод с французского электронная версия: SALVEMUS! 2010 Книга находится в свободном доступе Библиотеки сайта SALVEMUS! для некоммерческого пользования. При воспроизведении ссылка на источник обязательна Перевод с французского Георгия Исаханяна Под редакцией о. Анри Мартена Отзывы, замечания и предложения можно направлять на сайт или по адресу: am@salvemus.com ОТ ИЗДАТЕЛЯ Темы, затронутые в этой...»

«ЧТЕНИЯ ПАМЯТИ ВЛАДИМИРА ЯКОВЛЕВИЧА ЛЕВАНИДОВА Vladimir Ya. Levanidov's Biennial Memorial Meetings Вып. 2 2003 РЫБЫ РЕКИ САМАРГА (ПРИМОРСКИЙ КРАЙ) А. Ю. Семенченко Тихоокеанский научно-исследовательский рыбохозяйственный центр (ФГУП ТИНРО-Центр), тупик Шевченко, 4, Владивосток, 690950, Россия. E-mail: ansemench@tinro.ru; ansemench@mail.primorye.ru Приведены новые данные о промысловых рыбах, добываемых на самых северных приморских прибрежных рыбопромысловых участках. Показана значимость р....»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Амурский государственный университет Кафедра китаеведения УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС ДИСЦИПЛИНЫ ПРАКТИЧЕСКИЙ КУРС ВОСТОЧНОГО ЯЗЫКА Основной образовательной программы по направлению подготовки 032300.62 Регионоведение Благовещенск 2012 УМКД разработан Калитой Е.В., старший преподаватель Рассмотрен и рекомендован на заседании кафедры...»

«3–4 2009 РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ: Елизавета Данилова Михаил Лубоцкий Михаил Муллин Владимир Вардугин Евгений Грачёв Евгений Бикташев Галина Муренина CАРАТОВ 2009 3–4 ПОЭТОГРАД 2009 руслан КоШКин Содержание  ПОЭТОГРАД ВЫСоТа Руслан КОШКИН. Высота.......................  ДЕСЯТАЯ ПЛАНЕТА Александр РЫЖОВ. Таисия (окончание)............. ШеСТоК ПОЭТОГРАД Где-то в нереальной вышине, Валерий ДУДАРЕВ. Из Итальянских стихов........ 88 как сверчку, шесток завещан...»

«Министерство образования и науки РФ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Петрозаводский государственный университет Кольский филиал УТВЕРЖДАЮ Директор В.А. Путилов _ 2014 г. ОТЧЕТ ПО САМООБСЛЕДОВАНИЮ ОСНОВНОЙ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЙ ПРОГРАММЫ 140604.65 ЭЛЕКТРОПРИВОД И АВТОМАТИКА ПРОМЫШЛЕННЫХ УСТАНОВОК И ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ КОМПЛЕКСОВ ГОСУДАРСТВЕННОГО ОБРАЗОВАТЕЛЬНОГО СТАНДАРТА Апатиты СТРУКТУРА ОТЧЕТА О САМООБСЛЕДОВАНИИ ОСНОВНОЙ...»

«Направление 6. МАГНИТОСФЕРА Проект 6.1. РОЛЬ ПЛАЗМЕННЫХ ВОЛНОВЫХ ПРОЦЕССОВ В ПРОБЛЕМЕ ПЕРЕДАЧИ ЭНЕРГИИ В СИСТЕМЕ СОЛНЕЧНЫЙ ВЕТЕР МАГНИТОСФЕРА - ИОНОСФЕРА ЗЕМЛИ Руководитель Похотелов О.А. (ИФЗ РАН) Динамические волновые процессы в системе солнечный ветер-магнитосфера Земли На основе данных обс. Соданкюля было обнаружено большое число разнообразных, неизвестных ранее, типов квазипериодических ОНЧ излучений. Излучения наблюдались в магнитоспокойных условиях (Кр=0) вблизи зимнего солнцестояния....»

«PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com СОДЕРЖАНИЕ I НОРМАТИВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, СОКРАЩЕНИЯ, ОБОЗНАЧЕНИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ 1.1 Сокращения и обозначения: 1.2 Нормативные положения 1.3 Определения II ПРИНЦИПЫ ДИСТАНЦИОННОГО ОБУЧЕНИЯ III ПРАВИЛА ОРГАНИЗАЦИИ УЧЕБНОГО ПРОЦЕССА ПО ДИСТАНЦИОННЫМ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫМ ТЕХНОЛОГИЯМ 1 Общие положения 2 Организация учебного процесса по ДОТ IV ДИСТАНЦИОННЫЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ВКГТУ.13 4.1 Общая организация ДОТ в ВКГТУ 4.2 Процесс...»

«Дэвид Уайз ЛОВУШКА ДЛЯ ТИГРА Секретная шпионская война Америки против Китая Оригинал: David Wise. Tiger Trap: America’s Secret Spy War with China, Hоughton Mifflin Harcourt, Boston – New York, USA, 2011 Книгу на английском языке в полном виде с примечаниями и фотографиями, в формате pdf, можно скачать в Библиотеке на сайте Игоря Ландера, http://lander.odessa.ua/lib.php Сокращенный перевод с английского Виталия Крюкова, Киев, Украина, 2011 (исключены примечания с указаниями источников...»

«МИРОВОЙ АТОМНЫЙ РЕНЕССАНС И ОБЩЕСТВЕННОЕ МНЕНИЕ Материалы к докладу А.С.Трапезниковой, Главного специалиста Управления по работе с регионами Госкорпорации Росатом РОСТ ПОТРЕБЛЕНИЯ ЭЛЕКТРОЭНЕРГИИ В МИРЕ Тенденция: В развитых странах прирост Мировое потребление электроэнергии, потребления электроэнергии резко замедляется. доля регионов % Развивающиеся страны начинают догонять Северная Америка развитые в производстве электроэнергии в Европа ATP расчете на душу населения, как только там СНГ Южная и...»

«24 (144) № г. Новосибирск АВТОМОБИЛИ · ЗАПЧАСТИ · СЕРВИС 10 – 16 июня 2013 г. Стена купонов Выходит еженедельно по вторникам. Главный редактор: Тираж 5000 экз. Информационное автомобильное издание Бердашкевич О.С. Распространение: Подписано в печать: г. Новосибирск (бесплатно) Адрес редакции и издателя: по графику — 20.00, 9.06.13 656049, г. Барнаул, пл. им. В.Н. Баварина, 2, фактически — 20.00, 9.06. Точки распространения: оф. 302, тел. (3852) 653-922. Дата выхода: 11.06. По автомобильным...»




 
© 2014 www.kniga.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Книги, пособия, учебники, издания, публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.