WWW.KNIGA.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Книги, пособия, учебники, издания, публикации

 

Pages:   || 2 | 3 |

«Предпосылки создания изобретения Настоящее изобретение относится к ингибиторам белков, переносящих эфиры холестерина (СЕТР, ХЭПБ), к фармацевтическим композициям, ...»

-- [ Страница 1 ] --

005761

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение относится к ингибиторам белков, переносящих эфиры холестерина (СЕТР,

ХЭПБ), к фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы, и к применению таких ингибиторов для повышения уровней некоторых липидов в плазме, включая липопротеин высокой плотности

(HDL, ЛПВП)-холестерин, и снижения уровней некоторых других липидов в плазме, таких как липопротеин низкой плотности (LDL, ЛПНП)-холестерин и триглицериды, и, следовательно, лечения болезней, вызванных низкими уровнями ЛПВП-холестерина и/или высокими уровнями ЛПНП-холестерина и триглицеридов, таких как атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания у некоторых млекопитающих (т.е. у тех, которые имеют в плазме ХЭПБ), включая человека.

Атеросклероз и связанная с ним болезнь коронарной артерии (CAD) являются основной причиной смертности в индустриальном мире. Несмотря на попытки смягчить вторичные факторы риска (курение, ожирение, недостаток физической нагрузки) и лечение дислипидемии путем изменения диеты и с помощью лекарственной терапии, ишемическая болезнь сердца (CHD, ИБС) остается наиболее распространенной причиной смертности в США, где сердечно-сосудистые заболевания дают 44% всех смертных случаев, из которых 53% составляют смертные случаи, вызванные ишемической болезнью сердца вследствие атеросклероза.

Известно, что риск развития этого состояния сильно зависит от уровней некоторых липидов в плазме. Повышенное содержание LDL-C (ЛПНП-Х) можно считать наиболее известной формой дислипидемии, но это не означает, что оно является единственным существенным фактором липидного характера, способствующим развитию ИБС. Низкий уровень HDL-C (ЛПВП-Х) также является известным фактором риска развития ИБС (Gordon, D.J., et al.,: "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79: 8-15).

Высокие уровни ЛПНП-холестерина и триглицеридов коррелированы с риском развития сердечнососудистых заболеваний положительно, а высокие уровни ЛПВП-холестерина - отрицательно. Таким образом, дислипидемия является не единственным показателем риска для ИБС, а может состоять из одного или нескольких нарушений содержания липидов.

Из многих факторов, регулирующих уровни в плазме указанных зависимых основных причин заболевания, активность белков, переносящих эфиры холестерина (СЕТР, ХЭПБ), влияет на все три. Роль этого плазменного гликопротеина с массой 70000 дальтон, найденного у ряда видов животных, включая человека, состоит в переносе эфира холестерина (сложного эфира холестерина) и триглицерида между частицами липопротеинов, включающих липопротеины высокой плотности (ЛПВП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины очень низкой плотности (VLDL, ЛПОНП) и хиломикроны. Конечным результатом активности ХЭПБ является снижение уровня ЛПНП-холестерина и повышение уровня ЛПВП-холестерина. Этот эффект на липопротеиновый профиль, по-видимому, является проатерогенным, в частности у субъектов, липидный профиль которых представляет повышенный риск в отношении ИБС.

Полностью удовлетворительных методов терапии повышения уровня ЛПВП не существует. Ниацин может существенно повысить содержание ЛПВП, но плохая переносимость его снижает возможность соблюдения пациентом режима и схемы лечения. Фибраты и ингибиторы ГМГ(гидроксиметилглутарил)КоА-редуктазы повышают уровень ЛПВП-Х лишь незначительно (10-12%). Таким образом, существует большая неудовлетворенная медицинская потребность в хорошо переносимом средстве, способном существенно повышать содержание ЛПВП плазмы и тем самым обеспечивать обратное развитие или замедление прогрессирования атеросклероза.

Таким образом, хотя и существуют разнообразные методы терапии против атеросклероза, все еще продолжает существовать потребность и продолжается поиск в этой области с целью создания альтернативных методов терапии.

В ЕР0818448 (970624) описано получение некоторых 5,6,7,8-замещенных тетрагидрохинолинов и аналогов в качестве ингибиторов белков, переносящих эфиры холестерина.

В патенте США № 5231102 описан класс 4-замещенных 1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, обладающих кислотной группой (или группой, преобразующейся в нее in vivo) во 2-положении, которые являются специфическими антагонистами рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) и потому могут использоваться для лечения и/или профилактики нейродегенеративных нарушений.

В патенте США № 5288725 описаны антагонисты пирролохинолинбрадикинина.

Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I -1Формула I или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой Y, W-X или W-Y;

где W представляет собой карбонил или сульфонил;

X представляет собой -O-Y, -S-Y, -N(H)-Y или -N-(Y)2;

где Y в каждом случае независимо представляет собой Z или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-десятичленную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним или двумя гетероатомами, выбранными из кислорода, серы и азота, и указанный углерод является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, указанный углерод необязательно монозамещен оксо, указанная сера является необязательно моно- или дизамещенной оксо, и указанная углеродная цепь является необязательно монозамещенной Z;

где Z представляет собой (С3-C8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил, и указанный заместитель Z необязательно монозамещен галогеном, гидрокси, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкокси, нитро, циано или (C1-C6)алкилоксикарбонилом, где указанный заместитель (C1-C6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;

R2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную одно-шестичленную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода или серы, где указанные углеродные атомы необязательно монозамещены оксо, указанная сера необязательно дизамещена оксо, или указанный R2 представляет собой Z, который может быть необязательно монозамещенным (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моноN-(C1-C6)алкиламино или трифторметилом, где Z необязательно присоединен через (C1-C4)алкил;

R3 представляет собой водород или Q, где Q представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-четырехчленную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода, и указанный углерод необязательно монозамещен оксо, серой или азотом, указанная сера необязательно дизамещена оксо, и указанная углеродная цепь является необязательно монозамещенной V;

где V представляет собой (C3-C6)циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, пиперазинил или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных трех-шестичленных колец;

где указанный V является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилтио, амино, циано, нитро, оксо, карбоксамоилом, карбокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный заместитель (C1-C6)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;

R4 представляет собой циано, формил, W1Q1, W1V1, (C1-С4)алкиленV1 или V2;

где W1 представляет собой карбонил, тиокарбонил, SO или SO2;

Q1 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную одно-шестичленную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы могут быть необязательно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанные углеродные атомы необязательно независимо моно-, ди- или тризамещены галогеном, указанные углеродные атомы необязательно монозамещены гидрокси, указанные углеродные атомы необязательно монозамещены оксо, указанный атом серы необязательно моно- или дизамещен оксо, указанный атом азота необязательно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь необязательно монозамещенна V1;

где V1 представляет собой (C3-C6) циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дихлортиазолил, оксазолил, дихлороксазолил, тиенил, пиридинил, пиримидинил, пиперазинил или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных трех-шестичленных колец;

где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, амино, циано, нитро, оксо, (C1-C6 )алкилоксикарбонилом, моно-N- или ди-N,N- (C1-C6)алкиламино, где указанный заместитель (C1-C6)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;

-2где V2 представляет собой пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил или пиперазинил, которые необязательно моно-, ди- или тризамещены независимо галогеном, (C1-C2)алкилом, (C1-C2) алкокси, гидрокси или оксо, где указанный (C1-C2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;

где R3 или R4 не включают оксикарбонил, связанный непосредственно с азотом у С4;

где либо R3 должен содержать V, либо R4 должен содержать V1;

R5, R6, R7 и R8 независимо представляют собой водород, связь, нитро или галоген, где указанная связь замещена Т, или частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (C1-C10) неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углерод может быть необязательно заменен одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из кислорода и серы, где указанные углеродные атомы являются необязательно моно-, ди- или тризамещенными независимо галогеном, указанный углерод необязательно монозамещен гидрокси, указанный углерод необязательно монозамещен оксо, указанная сера является необязательно моно- или дизамещенной оксо, и указанная углеродная цепь является необязательно монозамещенной Т;

где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6) алкокси, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6 )алкиламино, где указанный заместитель (С1-С6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;

где R5 и R6 или R6 и R7 и/или R7 и R8 могут быть также взяты вместе и могут образовывать по крайней мере одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное четырех-восьмичленное кольцо;

при условии, что R1 не может быть (C1-C6) алкилом.

Предпочтительная группа соединений, обозначенная как группа А, содержит те соединения, имеющие представленную выше формулу I, в которых заместитель у С2 представляет собой бета-заместитель;

азот у С4 представляет собой бета-азот;

R1 представляет собой W-X;

W представляет собой карбонил или сульфонил;

X представляет собой -O-Y, -S-Y, -N(H)-Y или -N-(Y)2;

Y в каждом случае независимо представляет собой (C1-C4 )алкил, указанный (C1-C4)алкил необязательно имеет гидрокси или от одного до девяти атомов фтора или указанный (C1-C4)алкил необязательно монозамещен Z;

где Z представляет собой (C3-C8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил, и указанный заместитель Z необязательно монозамещен галогеном, гидрокси, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси, нитро, циано или (C1-C4)алкилоксикарбонилом, где указанный заместитель (C1-C4)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;

R2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (C1-C4) неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода или серы, где указанные углеродные атомы необязательно монозамещены оксо, указанная сера необязательно дизамещена оксо, или указанный R2 представляет собой Z, который может быть необязательно монозамещенным (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилоксикарбонилом, моно-N-(C1-C4)алкиламино или трифторметилом;

R3 представляет собой Q-V, где Q представляет собой (C1-C6 )алкил и кольцо V необязательно моно-, диили тризамещено независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, нитро, циано или оксо, где указанный заместитель (C1-C6)алкил необязательно замещен однимдевятью атомами фтора;

R4 представляет собой карбонил или карбамоил, где указанная карбонильная группа необязательно замещена V1 или (C1-C2 )алкилом, и указанная карбамоильная группа необязательно моно- или дизамещена V1 или (C1-C2)алкилом, и любая из указанных (C1-C2)алкильных групп необязательно содержит один-пять атомов фтора;

где V1 представляет собой (C3-C6)циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил, пиперазинил или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных трех-шестичленных колец;

где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (C1-C2 )алкилом, где указанный заместитель (C1-C2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;

R6 и R7, каждый, независимо представляют собой водород, галоген, Т, (C1-C6)алкокси или (C1-C6) алкил, где указанные заместители (C1-C6)алкокси или (C1-C6)алкил необязательно содержат от одного до девяти атомов фтора, или указанные заместители (C1-C6)алкокси или (C1-C6)алкил необязательно монозамещены Т;

где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный заместитель (C1-C6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;

-3где R6 и R7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти- или шестичленное кольцо; и R5 и R8 представляют собой Н;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Группа предпочтительных соединений из соединений группы А, которая обозначена как группа В, включает те соединения, в которых W представляет собой карбонил;

X представляет собой -O-Y, где Y представляет собой (C1-C4 )алкил, где указанный заместитель (C1C4)алкил необязательно содержит гидрокси или от одного до девяти атомов фтора;

R2 представляет собой (C1-C4) алкил, (C1-C2)алкилоксиметилен или (C3-C5)циклоалкил;

Q представляет собой (C1-C4)алкил и V представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил, где указанное кольцо V является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, нитро, циано или оксо, где указанный заместитель (C1C6)алкил необязательно имеет от одного до девяти атомов фтора;

R4 представляет собой карбонил или карбамоил, где указанный карбонил или карбамоил необязательно монозамещен водородом или (C1-C2)алкилом; и R6 и R7, каждый, независимо представляют водород, (C1-C3)алкокси или (C1-C6)алкил, где указанный (C1-C3)алкокси необязательно имеет от одного до семи атомов фтора, указанный (C1-C6)алкил необязательно имеет от одного до семи атомов фтора; и их фармацевтически приемлемые соли.

Группа предпочтительных соединений из соединений группы В, которая обозначена как группа С, включает те соединения, в которых Q представляет собой метил и V представляет собой фенил или пиридинил;

где указанное кольцо V является необязательно моно-, ди-или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (C1-C2 )алкилом, где указанный (C1-C2)алкил необязательно имеет от одного до пяти атомов фтора; и их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения:

изопропиловый эфир [2S,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;

пропиловый эфир [2S,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир [2S,4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;

изопропиловый эфир [2R,4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; или этиловый эфир [2R,4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метил-6-трифторметилдигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

Другими особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения:

изопропиловый эфир [2S,4S] 4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)уреидо]-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;

этиловый эфир [2R,4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;

изопропиловый эфир [2S,4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метоксиметил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;

пропиловый эфир [2S,4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;

этиловый эфир [2S,4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; или изопропиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

Другими особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения:

этиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-метил-6-трифторметилдигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;

изопропиловый эфир [2S,4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;

этиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;

этиловый эфир [2S,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;

изопропиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-метил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; или -4изопропиловый эфир [2R,4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

Особенно предпочтительными соединениями в группе С являются соединения, в которых a. Y представляет собой изопропил;

R2 представляет собой циклопропил;

R3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;

R4 представляет собой формил;

R6 представляет собой трифторметил; и R7 представляет собой Н, b. Y представляет собой н-пропил;

R2 представляет собой циклопропил;

R3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;

R4 представляет собой формил;

R6 представляет собой трифторметил; и R7 представляет собой Н, c. Y представляет трет-бутил;

R2 представляет собой циклопропил;

R3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;

R4 представляет собой ацетил;

R6 представляет собой трифторметил; и R7 представляет собой Н, d. Y представляет собой изопропил;

R2 представляет собой этил;

R3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;

R4 представляет собой ацетил;

R6 представляет собой трифторметил; и R7 представляет собой Н, e. Y представляет собой этил;

R2 представляет собой метил;

R3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;

R4 представляет собой ацетил;

R6 представляет собой трифторметил; и R7 представляет собой Н, f. Y представляет собой изопропил;

R2 представляет собой циклопропил;

R3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;

R4 представляет собой карбамоил;

R6 представляет собой трифторметил; и R7 представляет собой Н, g. Y представляет собой этил;

R2 представляет собой этил;

R3 представляет собой 3,5-бис-трифторметилфенилметил;

R4 представляет собой ацетил;

R6 представляет собой трифторметил; и R7 представляет собой Н, h. Y представляет изопропил;

R2 представляет метоксиметил;

R3 представляет 3,5-бис-трифторметилфенилметил;

R4 представляет ацетил;

R6 представляет трифторметил; и R7 представляет Н;

i. Y представляет н-пропил;

R2 представляет циклопропил;

R3 представляет 3,5-бис-трифторметилфенилметил;

R4 представляет ацетил;

R6 представляет трифторметил; и R7 представляет Н;

j. Y представляет этил;

R2 представляет циклопропил;

R3 представляет 3,5-бис-трифторметилфенилметил;

R4 представляет ацетил;

R7 представляет Н;

k. Y представляет изопропил;

R2 представляет этил;

R3 представляет 3,5-бис-трифторметилфенилметил;

R4 представляет формил;

R6 представляет трифторметил; и R7 представляет Н;

l. Y представляет этил;

R2 представляет метил;

R3 представляет 3,5-бис-трифторметилфенилметил;

R4 представляет формил;

R6 представляет трифторметил; и R7 представляет Н;

m. Y представляет изопропил;

R2 представляет циклопропил;

R3 представляет 3,5-бис-трифторметилфенилметил;

R4 представляет ацетил;

R6 представляет трифторметил; и R7 представляет Н;

n. Y представляет этил;

R2 представляет этил;

R3 представляет 3,5-бис-трифторметилфенилметил;

R4 представляет формил;

R6 представляет трифторметил; и R7 представляет Н;

o. Y представляет этил;

R2 представляет циклопропил;

R3 представляет 3,5-бис-трифторметилфенилметил;

R4 представляет формил;

R6 представляет трифторметил; и R7 представляет Н;

p. Y представляет изопропил;

R2 представляет метил;

R3 представляет 3,5-бис-трифторметилфенилметил;

R4 представляет формил;

R6 представляет трифторметил; и R7 представляет Н; и q. Y представляет изопропил;

R2 представляет метил;

R3 представляет 3,5-бис-трифторметилфенилметил;

R4 представляет ацетил;

R6 представляет трифторметил; и R7 представляет Н; и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

Предпочтительная группа соединений, обозначенная как группа D, включает те соединения, имеющие представленную выше формулу I, в которых заместитель у С2 представляет собой бета-заместитель;

азот у С4 представляет собой бета-азот;

R1 представляет собой W-Y;

W представляет собой карбонил или сульфонил;

Y представляет собой (C1-C6) алкил, где указанный (C1-C6 )алкил необязательно имеет от одного до девяти атомов фтора или указанный (C1-C6)алкил необязательно монозамещен Z, где Z представляет собой (C3-C8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил, и указанный заместитель Z необязательно монозамещен галогеном, гидрокси, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси, нитро, циано или (C1-C6)алкилоксикарбонилом, где указанный заместитель (C1-C4 )алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;

R2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную одно-шестичленную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода или серы, где указанный углерод необязательно монозамещен оксо, указанная сера необязательно дизамещена оксо; или указанный R2 представляет собой Z, который может быть необязательно монозамещен (C1-C6 )алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкилоксикарбонилом, моно-N-(C1-C6)алкиламино или трифторметилом, где Z необязательно присоединен через (C1-C4)алкил;

R3 представляет собой Q-V, где Q представляет собой (C1-C4 )алкил, и V представляет собой (C3-C6) циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил, пиримидинил или пиперазинил;

где указанное кольцо V является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, циано, нитро или оксо, где указанный заместитель (C1C6)алкил необязательно имеет от одного до девяти атомов фтора;

R4 представляет собой карбонил или карбамоил, где указанный карбонильный фрагмент необязательно замещен V1 или (C1-C2 )алкилом, и указанный карбамоильный фрагмент является необязательно моно- или дизамещенным V1 или (C1-C2)алкилом, и указанный (C1-C2)алкил в обоих случаях необязательно содердит от одного до пяти атомов фтора;

где V1 представляет собой (C3-C6)циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил или пиперазинил;

где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (C1-C2 )алкилом, где указанный заместитель (C1-C2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;

R6 и R7, каждый, независимо представляют водород, галоген, Т, (C1-C6)алкокси или (C1-C6)алкил, где указанный заместитель (C1-C6) алкокси или (C1-C6)алкил необязательно имеет от одного до девяти атомов фтора или указанный заместитель (C1-C6)алкокси или (C1-C6)алкил необязательно является монозамещенным Т;

где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный заместитель (C1-C6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;

где R6 и R7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти- или шестичленное кольцо; и R5 и R8 представляют собой Н; и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительная группа соединений, обозначенная как группа Е, включает те соединения, имеющие представленную выше формулу I, в которых заместитель у С2 представляет собой бета-заместитель;

азот у С4 представляет собой бета-азот;

R1 представляет собой W-Z, W представляет собой карбонил или сульфонил, Z представляет собой (C3-C8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил, и указанный заместитель Z необязательно монозамещен галогеном, гидрокси, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси, нитро, циано или (C1-C4)алкилоксикарбонилом, где указанный заместитель (C1-C4)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;

R2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (C1-C4)неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода или серы, где указанные углеродные атомы необязательно монозамещены оксо, указанная сера необязательно дизамещена оксо, или указанный R2 представляет собой (C3-C8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил;

R3 представляет собой Q-V, где Q представляет собой (C1-C4 )алкил и V представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил, кольцо V необязательно моно-, ди- или тризамещено независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, нитро, циано или оксо, где указанный заместитель (C1C6)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;

R4 представляет собой карбонил или карбамоил, где указанная карбонильная группа необязательно замещена V1 или (C1-C2 )алкилом, и указанная карбамоильная группа необязательно моно- или дизамещена V1 или (C1-C2)алкилом, и любая из указанных (C1-C2)алкильных групп необязательно содержит от одного до пяти атомов фтора;

где V1 представляет собой (C3-C6) циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил или пиперазинил;

где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (C1-C2)алкилом, где указанный заместитель (C1-C2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;

R6 и R7, каждый, независимо представляют собой водород, галоген, Т, (C1-C6)алкокси или (C1C6)алкил, где указанные заместители (C1-C6)алкокси или (C1-C6)алкил необязательно содержат от одного до девяти атомов фтора, или указанные заместители (C1-C6)алкокси или (C1-C6)алкил необязательно монозамещены Т;

где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, фтора;

где R6 и R7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти- или шестичленное кольцо; и R5 и R8 представляют собой Н; и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительная группа соединений, обозначенная как группа F, включает те соединения, имеющие представленную выше формулу I, в которых заместитель у С2 представляет собой бета-заместитель;

азот у С4 представляет собой бета-азот;

R1 представляет собой Y;

где Y представляет собой (C1-C8)алкил, где указанный (C1-C8)алкил необязательно имеет от одного до девяти атомов фтора или указанный (C1-C8)алкил необязательно монозамещен Z;

где Z представляет собой (C3-C8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил, и указанный заместитель Z необязательно монозамещен галогеном, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси, нитро, циано или (C1-C4) алкилоксикарбонилом, где указанный заместитель (C1-C4)алкил также необязательно замещен однимдевятью атомами фтора;

R2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (C1-C4) неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода или серы, где указанные углеродные атомы необязательно монозамещены оксо, указанная сера необязательно дизамещена оксо, или указанный R2 представляет собой (C3-C8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил;

R3 представляет собой Q-V, где Q представляет собой (C1-C4 )алкил и V представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил, кольцо V необязательно моно-, ди- или тризамещено независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, нитро, циано или оксо, где указанный заместитель (C1C6)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;

R4 представляет собой карбонил или карбамоил, где указанная карбонильная группа необязательно замещена V1 или (C1-C2 )алкилом, и указанная карбамоильная группа необязательно моно- или дизамещена V1 или (C1-C2)алкилом, и любая из указанных (C1-C2)алкильных групп необязательно содержит от одного до пяти атомов фтора;

где V1 представляет собой (C3-C6)циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил или пиперазинил;

где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (C1-С2)алкилом, где указанный заместитель (C1-C2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;

R6 и R7, каждый, независимо представляют собой водород, галоген, Т, (C1-C6)алкокси или (C1-C6) алкил, где указанные заместители (C1-C6)алкокси или (C1-C6)алкил необязательно содержат от одного до девяти атомов фтора, или указанные заместители (C1-C6)алкокси или (C1-C6)алкил необязательно монозамещены Т;

где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-С6)алкиламино, где указанный заместитель (C1-C6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;

где R6 и R7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти или шестичленное кольцо; и R5 и R8 представляют собой Н; и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительная группа соединений, обозначенная как группа G, включает те соединения, имеющие представленную выше формулу I, в которых заместитель у С2 представляет собой бета-заместитель;

азот у С4 представляет собой бета-азот;

R1 представляет собой Z, где Z представляет собой (C3-C8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил, и указанный заместитель Z необязательно монозамещен галогеном, (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкокси, нитро, циано или (C1-C4) алкилоксикарбонилом, где указанный заместитель (C1-C4 )алкил также необязательно замещен однимдевятью атомами фтора;

R2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную (C1-C4) неразветвленную или разветвленную углеродную цепь, в которой углеродные атомы, отличные от соединительного углерода, могут быть необязательно заменены одним атомом кислорода или серы, где указанные углеродные атомы необязательно монозамещены оксо, указанная сера необязательно дизамещена оксо, или указанный R2 представляет собой (C3-C8)циклоалкил, фенил, морфолино или тиенил;

R3 представляет собой Q-V, где Q представляет собой (C1-C4)алкил, и V представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил, кольцо V необязательно моно-, ди- или тризамещено независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, нитро, циано или оксо, где указанный заместитель (C1C6)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;

R4 представляет собой карбонил или карбамоил, где указанная карбонильная группа необязательно замещена V1 или (C1-C2)алкилом, и указанная карбамоильная группа необязательно моно- или дизамещена V1 или (C1-C2) алкилом, и любая из указанных (C1-C2)алкильных групп необязательно содержит от одного до пяти атомов фтора;

где V1 представляет собой (C3-C6)циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил или пиперазинил;

где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (C1-C2)алкилом, где указанный заместитель (C1-C2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;

R6 и R7, каждый, независимо представляют собой водород, галоген, Т, (C1-C6)алкокси или (C1-C6) алкил, где указанные заместители (C1-C6)алкокси или (C1-C6)алкил необязательно содержат от одного до девяти атомов фтора, или указанные заместители (C1-C6)алкокси или (C1-C6)алкил необязательно монозамещены Т;

где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный заместитель (C1-C6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;

где R6 и R7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти или шестичленное кольцо; и R5 и R8 представляют собой Н;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительная группа соединений, обозначенная как группа Н, включает те соединения, имеющие представленную выше формулу I, в которых W представляет собой карбонил;

X представляет собой -O-Y, где Y представляет собой (C1-C5)алкил, где указанный заместитель (C1C5)алкил необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;

R2 представляет собой (C1-C4)алкил или (C3-C5)циклоалкил;

R3 представляет собой водород;

R4 представляет собой (C1-C4)алкилен V1;

где V1 представляет собой (C3-C6)циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил, пиперазинил или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных трех-шестичленных колец;

где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (C1-C2)алкилом, где указанный заместитель (C1-C2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;

R6 и R7 независимо представляют каждый водород, галоген, Т, (C1-C6)алкокси или (C1-C6)алкил, указанный заместитель (C1-C6)алкокси или (C1-C6)алкил необязательно содержит от одного до девяти атомов фтора или указанный заместитель (C1-C6)алкокси или (C1-C6)алкил необязательно монозамещен где Т представляет собой фенил, необязательно моно-, ди-или тризамещенный независимо галогеном, (C1-C6)алкилом, гидрокси, (C1-C6)алкокси, амино, моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино, где указанный заместитель (C1-C6)алкил также необязательно замещен одним-девятью атомами фтора;

где R6 и R7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти или шестичленное кольцо; и R5 и R8 представляют собой Н; и их фармацевтически приемлемые соли.

Группа предпочтительных соединений из соединений группы Н, обозначенная как группа I, включает те соединения, в которых X представляет собой -O-Y, где Y представляет собой (C1-C3)алкил, где указанный заместитель (C1C3)алкил необязательно имеет от одного до семи атомов фтора;

R2 представляет собой (C1-C3)алкил или (C3-C5)циклоалкил;

R4 представляет собой метилен V1;

где V1 представляет собой пирролидинил, тиазолил, дигидротиазолил, оксазолил, дигидрооксазолил, тиенил, пиридил или пиперазинил;

где указанный заместитель V1 является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, нитро или (C1-C2 )алкилом, где указанный заместитель (C1-C2)алкил необязательно замещен одним-пятью атомами фтора;

R6 и R7 независимо представляют каждый водород, галоген, (C1-C3)алкокси или (C1-C3)алкил, указанный заместитель (C1-C3)алкокси или (C1-C3)алкил необязательно содержит от одного до семи атомов фтора;

где R6 и R7 могут быть также взяты вместе и могут образовывать одно кольцо, представляющее собой частично насыщенное или полностью ненасыщенное пяти- или шестичленное кольцо; и и их фармацевтически приемлемые соли.

Другими особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения:

этиловый эфир [2R,4S] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-метил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;

пропиловый эфир [2R,4S] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-метил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;

изопропиловый эфир [2R,4S] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-метил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;

этиловый эфир [2R,4S] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидроН-хинолин-1-карбоновой кислоты;

пропиловый эфир [2R,4S] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;

изопропиловый эфир [2R,4S] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-этил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;

этиловый эфир [2S,4S] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;

пропиловый эфир [2S,4S] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-циклопропил-6-трифторметилдигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; или изопропиловый эфир [2S,4S] 4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

Предлагаются также соединения:

этиловый эфир [2R,4S] 4-амино-2-метил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;

пропиловый эфир [2R,4S] 4-амино-2-метил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;

изопропиловый эфир [2R,4S] 4-амино-2-метил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты;

этиловый эфир [2R,4S] 4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;

пропиловый эфир [2R,4S] 4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;

изопропиловый эфир [2R,4S] 4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты;

этиловый эфир [2S,4S] 4-амино-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты;

пропиловый эфир [2S,4S] 4-амино-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты;

изопропиловый эфир [2S,4S] 4-амино-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты;

и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, которые содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или его пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, обладающих понижающей уровень холестерина активностью при лечении атеросклероза, болезни периферических сосудов, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, наследственной гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистых заболеваний, стенокардии, ишемии, сердечной ишемии, удара, инфаркта миокарда, реперфузионной травмы, ангиопластического рестеноза, гипертензии, сосудистых диабетических осложнений, ожирения или эндотоксемии у млекопитающих, содержащих терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.

Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, обладающих понижающей уровень холестерина активностью при лечении атеросклероза, которые содержат необходимое для лечения атеросклероза количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.

Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, обладающих понижающей уровень холестерина активностью при лечении болезни периферических сосудов, которые содержат необходимое для лечения болезни периферических сосудов количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.

уровень холестерина активностью при лечении дислипидемии, которые содержат необходимое для лечения дислипидемии количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.

Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, обладающих понижающей уровень холестерина активностью при лечении гипербеталипопротеинемии, которые содержат необходимое для лечения гипербеталипопротеинемии количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.

Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, обладающих понижающей уровень холестерина активностью при лечении гипоальфалипопротеинемии, которые содержат необходимое для лечения гипоальфалипопротеинемии количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.

Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, обладающих понижающей уровень холестерина активностью при лечении гиперхолестеринемии, которая содержит необходимое для лечения гиперхолестеринемии количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.

Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, обладающих понижающей уровень холестерина активностью при лечении гипертриглицеридемии, которая содержит необходимое для лечения гипертриглицеридемии количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.

Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, обладающих понижающей уровень холестерина активностью при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, которая содержит необходимое для лечения сердечно-сосудистых заболеваний количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.

И еще в соответствии с настоящим изобретением предлагается набор, содержащий:

а. первое соединение, являющееся соединением по п.1, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или его пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель в первой лекарственной форме, b. второе соединение, представляющее собой ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ингибитор секреции МТР/Аро В, ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор синтеза холестерина, фибрат, ниацин, ионообменную смолу, антиоксидант, ингибитор АХАТ или вещество, усиливающее выделение желчи, и фармацевтически приемлемый носитель во второй лекарственной форме, и c. средство для хранения указанных первой и второй лекарственных форм, где количества первого и второго соединений дают терапевтический эффект.

Предпочтительным вторым соединением является ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы или ингибитор секреции МТР/Аро В.

Особенно предпочтительным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы является ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин или ривастатин.

При использовании в данном описании термин «млекопитающие» касается всех млекопитающих, которые содержат ХЭПБ в плазме, например кроликов и приматов, таких, как обезьяны и люди. Некоторые другие млекопитающие, например собаки, кошки, крупный рогатый скот, козы, овцы и лошади, не содержат в плазме ХЭПБ и потому не входят в число млекопитающих, о которых идет речь в данном описании.

Термин "лечить" или "лечение" при использовании в данном описании включает превентивное (например, профилактическое) и паллиативное лечение.

"Фармацевтически приемлемый" означает, что носитель, разбавитель, наполнители и/или соль должны быть совместимыми с другими компонентами и не вредными для реципиента.

Термин "пролекарство" относится к соединениям, являющимся предшественниками лекарства, которые после введения высвобождают лекарство in vivo в результате какого-либо химического или физиологического процесса (например, пролекарство, будучи доведено до физиологического рН или подвергнуто воздействию ферментов, превращается в требуемое лекарство).

В следующих абзацах описаны примеры кольца(ец) для общих типов колец, описанных в данном описании.

Примеры частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пятивосьмичленных колец, содержащих один-четыре гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, включают циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и фенил. Другие примеры пятичленных колец включают 2Н-пирролил, 3Н-пирролил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, 2Н-имидазолил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2-дитиолил, 1,3-дитиолил, 3Н-1,2оксатиолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3,4-оксатриазолил, 1,2,3,5-оксатриазолил, 3Н-1,2,3диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил, 1,3,4-диоксазолил, 5Н-1,2,5-оксатиазолил и 1,3оксатиолил.

- 11 Другие примеры шестичленных колец включают 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиридинил, пиперидинил, 1,2-диоксинил, 1,3-диоксинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5тритианил, 4Н-1,2-оксазинил, 2Н-1,3-оксазинил, 6Н-1,3-оксазинил, 6Н-1,2-оксазинил, 1,4-оксазинил, 2Ноксазинил, 4Н-1,4-оксазинил, 1,2,5-оксатиазинил, 1,4-оксазинил, о-изоксазинил, п-изоксазинил, 1,2, 5-оксатиазинил, 1,2,6-оксатиазинил, 1,4,2-оксадиазинил и 1,3,5,2-оксадиазинил.

Примеры бициклических колец, состоящих из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных пяти или шестичленных колец (взятых независимо), необязательно имеющих один-четыре гетероатома, выбранные независимо из азота, серы и кислорода, включают индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, 1H-изоиндолил, индолинил, циклопета(b)пиридинил, пирано(3,4-b)пирролил, бензофурил, изобензофурил, бензо(b)тиенил, бензо(с)тиенил, 1Н-индазолил, индоксазинил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, инденил, изоинденил, нафтил, тетралинил, декалинил, 2Н-1-бензопиранил, пиридо(3,4-b)пиридинил, пиридо(3,2-b)пиридинил, пиридо(4,3-b)пиридинил, 2Н-1,3-бензоксазинил, 2Н-1,4-бензоксазинил, 1Н-2,3-бензоксазинил, 4Н-3,1-бензоксазинил, 2Н-1,2-бензоксазинил и 4Н-1,4-бензоксазинил.

Под алкиленом подразумевают насыщенный углеводород (неразветвленный или разветвленный), у которого отщеплен атом водорода от каждого из концевых атомов углерода. Примерами таких групп (предполагая, что указанная длина охватывает конкретный пример) являются метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен.

Под галогеном подразумевают хлор, бром, иод или фтор.

Под алкилом подразумевают насыщенный углеводород с неразветвленной или разветвленной цепью. Примерами таких алкильных групп (предполагая, что указанная длина охватывает конкретный пример) являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, третичный пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, гексил, изогексил, гептил и октил.

Под алкокси подразумевают неразветвленный насыщенный алкил или разветвленный насыщенный алкил, присоединенный через окси. Примерами таких алкоксигрупп (предполагая, что указанная длина охватывает конкретный пример) являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, трет-пентокси, гексокси, изогексокси, гептокси и октокси.

При использовании в данном описании термин моно-N- или ДИ-N,N-(C1-Cx)алкил... относится к (C1Cx) алкильному фрагменту, взятому независимо, когда он представляет собой ди-N,N-(C1-Cx) алкил... (х представляет целые числа).

Ссылки (например, в п.1) на "указанный углерод" в выражении "указанный углерод является необязательно моно-, ди- или тризамещенным независимо галогеном, указанный углерод является необязательно монозамещенным гидрокси, указанный углерод является необязательно монозамещенным оксо" относятся к каждому из атомов углерода в углеродной цепи, включая соединительный углерод.

Ссылки на "азот... дизамещенным оксо" в данном описании (например, в п.1) относятся к концевому азоту, образующему функциональную нитрогруппу.

Следует понимать, что если карбоциклический или гетероциклический фрагмент может быть связан или иным образом соединен с указанной основой через различные атомы в кольце без указания конкретного места присоединения, то подразумеваются все возможные места, независимо от того происходит ли присоединение через углеродный атом или, например, трехвалентный атом азота. Например, термин "пиридил" означает 2-, 3- или 4-пиридил, термин "тиенил" означает 2- или 3-тиенил и так далее.

Выражение "фармацевтически приемлемая соль" относится к нетоксическим анионным солям, содержащим анионы, таким, как (но не ограничиваемым ими) хлорид, бромид, иодид, сульфат, бисульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, метансульфонат и 4толуолсульфонат. Выражение также относится к нетоксическим катионным солям, таким как (но не ограничиваемым ими) соли натрия, калия, кальция, магния, аммония или протонированного бензатина (N,N'-ди-бензилэтилендиамин), холина, этаноламина, диэтаноламина, этилендиамина, мегламина (Nметилглюкамин), бенетамина (N-бензилфенетиламин), пиперазина или трометамина (2-амино-2гидрокси-метил-1,3-пропандиол).

При использовании в данном описании выражения "реакционно-инертный растворитель" и "инертный растворитель" относятся к растворителю или смеси растворителей, который(ая) не взаимодействует с исходными материалами, реагентами, промежуточными соединениями или продуктами так, чтобы вредно влиять на выход целевого продукта.

Термин "цис" относится к ориентации двух заместителей относительно друг друга и плоскости кольца (либо оба "сверху", либо оба "снизу"). Аналогичным образом, термин "транс" относится к ориентации двух заместителей относительно друг друга и плоскости кольца (заместители находятся на противоположных сторонах кольца).

- 12 Альфа и бета относятся к ориентации заместителя относительно плоскости кольца (т.е. страницы). Бета находится выше плоскости кольца (т.е. страницы) и альфа находится ниже плоскости кольца (т.е. страницы).

Химик обычной классификации поймет, что некоторые соединения по настоящему изобретению будут содержать один или несколько атомов, которые могут находиться в определенной сте-реохимической или геометрической конфигурации, дающей стереоизомеры и геометрические изомеры. Все такие изомеры и их смеси включены в настоящее изобретение. Включены также гидраты и сольваты соединений по настоящему изобретению.

Понятно, что соединения по настоящему изобретению могут существовать в меченой радиоизотопами форме, т.е. указанные соединения могут содержать один или несколько атомов, имеющих атомную массу (массовое число), отличную от атомной массы (массового числа), обычно найденной в природе. Радиоизотопы водорода, углерода, фосфора, фтора и хлора включают 3Н, 14С, 32Р, 35S, 18F и 36Сl соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и их пролекарств, которые содержат указанные радиоизотопы и/или другие радиоизотопы других атомов, находятся в объеме настоящего изобретения. Тритированный, т.е. 3Н, радиоизотоп и радиоизотоп углерод-14, т.е. 14С, являются особенно предпочтительными из-за легкости их получения и обнаружения. Меченые радиоизотопами соединения формулы I по настоящему изобретению и их пролекарства обычно могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники. Такие меченые соединения могут быть получены в соответствии с методиками, раскрытыми далее в схемах и/или примерах и получениях, путем замены немеченого реагента легкодоступным меченым реагентом.

DTT (ДТТ) означает дитиотреит, DMSO (ДМСО) означает диметилсульфоксид. EDTA (ЭДТА) означает этилендиаминтетрауксусная кислота.

Другие характеристики и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из описания и формулы изобретения настоящей заявки.

Как правило, соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами, аналогичными известным в области химии способами, особенно в свете данного здесь описания. Некоторые способы получения соединений по настоящему изобретению даны в качестве дополнительных признаков изобретения и проиллюстрированы следующими схемами реакций. Другие способы могут быть описаны в экспериментальной части.

- 14 Схема III - 15 Схема IV - 16 Схема V - 17 Схема VI - 18 Схема VII - 19 СхемаVIII Сначала нужно отметить, что при получении соединений формулы I некоторые из способов получения, подходящих для получения описанных здесь соединений, может быть необходимым защитить отдельные функциональные группы (например, первичный амин, вторичный амин, карбоксил, в предшественниках формулы I). Потребность в такой защите зависит от характера отдельных функциональных групп и условий осуществления способа получения. Необходимость в такой защите легко определяется специалистом в области химии. Применение методов защиты и снятия защиты также зависит от специалиста. Относительно общего описания защитных групп и их применения смотри T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Jhon Wiley & Sons, New York, 1991.

Например, в схемах I и II некоторые соединения формулы I содержат первичные амины или функциональные группы карбоновых кислот, которые, если их оставить незащищенными, могут препятствовать реакциям в других положениях. Поэтому такие функциональные группы могут быть защищены подходящей защитной группой, которая может быть удалена на последующей стадии. Подходящие защитные группы для защиты аминов и функциональных групп карбоновых кислот включают защитные группы, обычно используемые в синтезе пептидов (такие, как N-трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и 9-флуоренилметиленоксикарбонил для аминов и сложные низшие алкиловые или бензиловые эфиры для карбоновых кислот), которые обычно не являются химически реакционноспособными при описанных условиях реакций и могут быть обычным образом удалены без химического изменения другой функциональной группы в соединении формулы I.

Согласно схеме I соединения формулы III, в которых R2, R5, R6, R7 и R8 - такие, как описанные выше, и Р2 представляет подходящую защитную группу, могут быть получены из соответствующего ароматического амина формулы II, где R5, R6, R7 и R8 -такие, как описанные выше.

Тетрагидрохинолин формулы III получают путем обработки подходящего ароматического амина формулы II требуемым карбоксальдегидом в инертном растворителе, таком как углеводород (например, гексаны, пентаны или циклогексан), ароматический углеводород (например, бензол, толуол или ксилол), - 20 галогенуглеводород (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода или дихлорэтан), простой эфир (например, диетиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, диоксан, диметоксиэтан, метил-трет-бутиловый эфир и т. д.), нитрил (например, ацетонитрил или пропионитрил), нитроалкан (например, нитрометан или нитробензол), предпочтительно в дихлорметане с дегидратирующим агентом (например, сульфатом натрия или сульфатом магния) при температуре от примерно 0 до 100°С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 1-24 ч (предпочтительно 1 ч). Полученный раствор обрабатывают подходящим образом замещенным (например, бензилоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом, метоксикарбонилом, формилом, ацетилом, диаллилом или дибензилом, предпочтительно карбоксибензилоксигруппой) N-виниловым соединением и кислотой Льюиса (например, трифторидом бора, эфиратом трифторида бора, хлоридом цинка, тетрахлоридом титана, трихлоридом железа, трихлоридом алюминия, диалкилалюминийхлоридом или трифлатом иттербия (III), предпочтительно эфиратом трифторида бора) или протонной кислотой, такой как галогеноводородная кислота (например, фтороводородная, хлористо-водородная, бромисто-водородная или иодисто-водородная), алкилсульфоновая кислота (например, п-толуолсульфоновая, метансульфоновая или трифторметан-сульфоновая) или карбоновая кислота (например, муравьиная, уксусная, трифторуксусная или бензойная), при температуре от примерно -78 до примерно 50°С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч).

В соответствии с другим вариантом амин формулы II и подходящий карбоксальдегид могут быть конденсированы путем обработки раствора амина и алкиламинового основания (предпочтительно триэтиламина) в полярном апротонном растворителе (предпочтительно дихлорметане) тетрахлоридом титана в полярном апротонном растворителе (предпочтительно дихлорметане) при температуре в пределах от примерно -78 до примерно 40°С (предпочтительно при 0°С) с последующей обработкой карбоксальдегидом при температуре в пределах от примерно -78 до примерно 40°С (предпочтительно при 0°С). Реакцию продолжают в течение примерно 0,1-10 ч (предпочтительно 1 ч) при температуре от примерно 0 до примерно 40°С (предпочтительно при комнатной температуре) с получением имина, который подвергают взаимодействию с указанным выше N-виниловым соединением.

Соединения формулы IV, где R1, R2, R5, R6, R7 и R8 - такие, как описанные выше, и Р1 и Р2 представляют защитные группы, могут быть получены из соответствующего амина формулы III с использованием различных маршрутов реакций с амином, известных специалистам в данной области техники.

Так, соединения формулы IV, где R1, R2, R5, R6, R7 и R8 -такие, как описанные выше, и Р1 и Р2 представляют соответственно дифференцированные защитные группы для аминовых фрагментов, получают из соответствующего тетрагидрохинолина формулы III, используя стандартные методы преобразования аминов в функциональные группы, описанные выше для R1, см. Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publichers Inc., New York, 1989 и Jerry March, Advanced Organic Chemistry, Jhon Wiley & Sons, New York, 1985. Например, соединение формулы III обрабатывают подходящим карбонилхлоридом, сульфонилхлоридом (или сульфинилхлоридом), изоцианатом или тиоизоцианатом в полярном апротонном растворителе (предпочтительно дихлорметане) в присутствии основания (предпочтительно пиридина) при температуре в пределах от примерно -78 до примерно 100°С (предпочтительно от 0°С и до достижения комнатной температуры) в течение 1-24 ч (предпочтительно 12 ч).

Карбамат и карбамиды формулы IV (где R1 представляет W=C(O), X=O-Y, S-Y, N(H)-Y или NY2) могут быть получены из аминов формулы III через соответствующие карбамоилхлориды путем обработки амина формулы III раствором фосгена в углеводородном растворителе (предпочтительно толуоле) при температуре от примерно 0 до примерно 200°С (предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником) в течение 0,1-24 ч (предпочтительно 2 ч).

Соответствующие карбамиды могут быть получены путем обработки раствора карбамоилхлоридов (полученных так, как описано выше) подходящим амином в полярном растворителе (предпочтительно дихлорметане) при температуре от примерно -78 до примерно 100°С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 1-24 ч (предпочтительно 12 ч).

Соответствующий карбамат может быть получен путем обработки раствора карбамоилхлоридов (полученных так, как описано выше) подходящим спиртом и подходящим основанием (предпочтительно гидридом натрия) в полярном растворителе (предпочтительно диоксане) при температуре от примерно до примерно 100°С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 1-24 ч (предпочтительно 12 ч).

По другому варианту соответствующий карбамат может быть получен путем обработки раствора карбамоилхлоридов при температуре от примерно 0 до примерно 200°С в подходящем спирте в течение 1-240 ч (предпочтительно 24 ч).

Соединение формулы IV, где R1 представляет Y, может быть получено с использованием способов, известных специалистам в данной области техники, для введения заместителей Y, таких как алкил или связанный с алкилом заместитель. Способы включают, например, образование амида из амина формулы III и активированной карбоновой кислоты с последующим восстановлением амида бораном в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран. В соответствии с другим вариантом алкильный или связанный с алкилом заместитель может быть введен путем восстановления после конденсирования амина формулы взаимодействию с подходящим алкил- или арилгалогенидом согласно способам, известным специалистам в данной области техники.

Так, амин формулы III и кислоту (например, галогенводородную, серную, сульфоновую или карбоновую, предпочтительно уксусную) обрабатывают подходящим карбонилсодержащим реагентом в полярном растворителе (предпочтительно этаноле) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение примерно 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч) с последующей обработкой источником гидрида (например, борогидридом натрия, цианборогидридом натрия, предпочтительно триацетоксиборогидридом натрия) при температуре от примерно 0 до 100°С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 0,1-100 ч (предпочтительно 5 ч).

Амин формулы V, где R1, R2, R5, R6, R7 и R8 - такие, как описанные выше, и Р1 представляет защитную группу, может быть получен из соответствующего соединения формулы IV путем удаления защитной группы (Р2) методами, известными специалистам в данной области техники, включающими гидрогенолиз, обработку кислотой (например, трифторуксусной, бромисто-водородной), основанием (например, гидроксидом натрия) или взаимодействие с нуклеофилом (например, метилтиолатом натрия, цианидом натрия и т.д.), а для триалкилсилилэтоксикарбонильной группы используют фторид (например, тетрабутиламмонийфторид). Для удаления бензилоксикарбонильной группы осуществляют гидрогенолиз путем обработки соединения формулы IV источником гидрида (например, газообразным водородом при давлении 1-10 атмосфер, циклогексаном или формиатом аммония) в присутствии подходящего катализатора (например, 5-20%-ного палладия на углероде, гидроксида палладия, предпочтительно 10%-ного палладия на углероде) в полярном растворителе (например, метаноле, этаноле или этилацетате, предпочтительно этаноле) при температуре от примерно -78 до примерно 100°С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч).

Соединения формулы VI, где R1, R2, R3, R5, R6, R7 и R8 - такие, как описанные выше, и Р1 представляет защитную группу, описанную выше, могут быть получены из соответствующего амина формулы V путем осуществления различных маршрутов реакций, известных специалистам.

Соединения формулы VI, где R3 - такой, как описанный выше, могут быть получены с использованием известных специалистам способов введения заместителей R3, включающих, например, способы, описанные для введения заместителя R1 при преобразовании соединений формулы III в соединения формулы IV. Способы включают, например, образование амида из амина формулы V и активированной карбоновой кислоты с последующим восстановлением амида бораном в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран. В соответствии с другим вариантом алкильный или связанный с алкилом заместитель может быть введен путем восстановления подходящего имина, образованного путем конденсирования амина формулы V с требуемым карбонилсодержащим реагентом. Кроме того, амин формулы V может быть подвергнут взаимодействию с подходящим алкилгалогенидом согласно способам, известным специалистам в данной области техники.

Так, амин формулы V и кислоту (например, галогенводородную, серную, сульфоновую или карбоновую, предпочтительно хлористо-водородную) обрабатывают подходящим карбонилсодержащим реагентом в полярном растворителе (предпочтительно дихлорметане) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение примерно 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч) с последующей обработкой источником гидрида (например, борогидридом натрия или цианборогидридом натрия, предпочтительно триацетоксиборогидридом натрия) при температуре от примерно 0 до 100°С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 0,1-100 ч (предпочтительно 5 ч).

Соединение формулы VII, где R1, R2, R3, R5, R6, R7 и R8 - такие, как описанные выше, и Р1 и Р2 представляют защитные группы, может быть получено из соответствующего соединения формулы IV способами, известными специалистам в данной области техники, например, способами, описанными для введения заместителя R3 при преобразовании соединения формулы V в соединение формулы VI. При этом соответствующее соединение формулы VI может быть получено из соединения формулы VII путем подходящего снятия защиты, такого как способы, описанные выше для преобразования соединения формулы IV в соединение формулы V.

Когда R3 представляет Н и R4 - такой, как описанный выше, R4 может быть представлен радикалом R в формулах VI и VII в схеме I, в результате чего получится схема синтеза таких соединений.

Согласно схеме II дигидрохинолоны формулы XI, где R2, R5, R6, R7, R8 и Y - такие, как описанные выше, и Р1 представляет защитную группу, могут быть получены из соответствующих хинолинов формулы X путем обработки металлоорганическим соединением и хлорформиатом с последующим гидролизом.

Так, смесь хинолина формулы X и избытка (предпочтительно 1,5 эквивалента) магнийорганического соединения (реактива Гриньяра) в полярном апротонном растворителе (например, диетиловом эфире или дихлорметане, предпочтительно тетрагидрофуране) обрабатывают избытком (предпочтительно 1, эквивалента) Y- или Р1-хлорформиатом при температуре от примерно -100 до примерно 70°С (предпочтительно -78°С) с последующим подогревом до температуры от примерно 0 до примерно 70°С (предпочтительно до температуры окружающей среды) в течение 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч). Полученную смесь смешивают с избытком (предпочтительно 2 эквивалента) водного раствора кислоты (предпочтительно 1 молярной хлористо-водородной кислоты) и интенсивно перемешивают в течение 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч или пока не будет определено, что гидролиз промежуточного соединения закончился).

Разумеется, что соединения формулы XI без дополнительного преобразования представляют собой соединения формулы XVI, где R1 представляет -C(O)OY или Р1 представляет -С(О)ОР1.

Соединения формулы XV, где R2, R5, R6, R7 и R8 - такие, как описанные выше, могут быть получены из соответствующего дигидрохинолона формулы XI (причем соединение формулы XI содержит Р1) путем подходящего снятия защиты (включая самопроизвольное декарбоксилирование), как описано для преобразования соединения формулы IV в соединение формулы V.

Соединения формулы XVI, где R1, R2, R5, R6, R7 и R8 - такие, как описанные выше, и Р1 представляет защитную группу, могут быть получены из соответствующего дигидрохинолона формулы XV, как описано для преобразования соединения формулы III в соединение формулы IV. В некоторых случаях, когда реагент воздействовал также на кислород карбонила в положении 4, может быть целесообразным удалять заместитель путем обработки кислотой (например, водной НСl) или основанием (например, водным раствором гидроксида натрия).

И опять, для указанных соединений формулы XVI, где R1 или Р1 - такие же, как для соединения формулы XI, такое преобразование, как описанное выше не требуется.

Амины формулы VI, где R1, R2, R3, R5, R6, R7 и R8 - такие, как описанные выше, и Р1 представляет защитную группу, могут быть получены из соответствующего дигидрохинолона формулы XVI путем последовательности реакций гидроаминирования. Дигидрохинолон формулы XVI, избыток (предпочтительно 1,1 эквивалента) R3-амина и избыток (предпочтительно 7 эквивалентов) аминового основания (предпочтительно триэтиламина) в полярном растворителе (предпочтительно дихлорметане) обрабатывают 0,5-1,0 эквивалентом (предпочтительно 0,55 эквивалента) тетрахлорида титана в виде раствора в подходящем полярном растворителе (предпочтительно дихлорметане) при температуре от примерно 0°С до примерно 40°С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 1-24 ч (предпочтительно 12 ч). Полученный имин формулы XII восстанавливают путем обработки восстановителем (предпочтительно борогидридом натрия) в подходящем полярном растворителе (предпочтительно этаноле) при температуре от примерно 0 до примерно 80°С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 1-24 ч (предпочтительно 12 ч) с получением смеси диастереомерных аминов формулы VI, обычно с преимуществом транс-изомера. В соответствии с другим вариантом восстановление можно осуществлять путем обработки имина формулы XII непосредственно избытком (предпочтительно 5 эквивалентами) борогидрида цинка в виде раствора в эфире (предпочтительно 0,2 молярного) при температуре от примерно 0 до примерно 40°С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 1-24 ч (предпочтительно 12 ч) с получением смеси диастереомерных аминов формулы VI, обычно с преимуществом цис-изомера.

В соответствии с другим вариантом амин формулы VI, где R1, R2, R3, R5, R6, R7 и R8 - такие, как описанные выше, и Р1 представляет защитную группу, может быть получен из соответствующих дигидрохинолонов формулы XVI путем образования оксима, восстановления и замещения амина. В этом случае дигидрохинолон формулы XVI, избыток (предпочтительно 3 эквивалента) гидроксиламин-гидрохлорида и избыток (предпочтительно 2,5 эквивалента) основания (предпочтительно ацетата натрия) подвергают взаимодействию друг с другом при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником) в течение 1-24 ч (предпочтительно 2 ч) в полярном растворителе (предпочтительно этаноле). Полученный оксим формулы XIII обрабатывают избытком (предпочтительно 6 эквивалентов) водного раствора основания (предпочтительно 2 н. гидроксида калия) в полярном растворителе (предпочтительно этаноле) и избытком (предпочтительно 4 эквивалента) никельалюминиевого сплава (предпочтительно 1: по массе) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 0,25-24 ч (предпочтительно 1 ч). В результате получают амин формулы V в виде диастереомерной смеси (обычно с преимуществом цис-изомера).

Вторичный амин формулы VI, где R1, R2, R3, R5, R6, R7 и R8 - такие, как описанные выше, и Р1 представляет защитную группу, может быть получен из подходящего амина формулы V так, как описано в схеме I относительно преобразования соединения формулы V в соединение формулы VI.

Согласно схеме III описанные выше соединения формулы I могут быть получены из подходящих соединений формулы VI известными специалистам способами, включающими, например, способы, описанные в отношении введения заместителя R1 при преобразовании соединений формулы III в соединения формулы IV.

В соответствии с другим вариантом, согласно схеме III, когда это уместно, если функциональная группа при R1 несовместима с реакцией образования соединения формулы I, то соединение формулы VI, защищенное группой Р1, может быть преобразовано в соединение формулы I осуществлением последовательных стадий защиты и снятия защиты и введением требуемых заместителей. Так, амин формулы VI обрабатывают подходящим реагентом (например, предшественником защитной группы, активированным - 23 карбонатом (например, хлорформиатом, дикарбонатом или карбонилимидазолом)) в полярном растворителе (предпочтительно дихлорметане) в присутствии избытка аминового основания (предпочтительно пиридина) при температуре от примерно -20 до примерно 40°С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 1-24 ч (предпочтительно 12 ч) с получением соединения формулы XX.

Соединения формулы XX, где присутствует Р2, могут быть также получены так, как показано в схеме I для соединений формулы VII (имеющих Р1).

Амины формулы XXI, где R2, R3, R5, R6, R7, R8 и R4 - такие, как описанные выше, и Р2 представляет защитную группу, могут быть получены из соединения формулы XX путем избирательного удаления защитной группы Р1.

Когда Р1 представляет, например, трет-бутоксикарбонил, соединение формулы XXI обычно получают путем обработки кислотой (предпочтительно трифторуксусной кислотой) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч).

Соединения формулы I или соединения формулы XXII (где R1 -такой, как описанный выше) могут быть получены из соответствующего амина формулы XXI (где соответственно присутствует R4 или Р2) путем осуществления различных маршрутов реакций с амином, известных специалистам в данной области техники, например тех, что показаны в схеме I в отношении преобразования соединения формулы III в соединение формулы IV.

Амины формулы XXIII могут быть получены из соединений формулы XXII путем подходящего снятия защиты. Когда Р2 представляет, например, бензилоксикарбонил, соединение формулы XXIII получают путем обработки избытком источника гидрида (например, циклогексана, газообразного водорода или предпочтительно формиата аммония) в присутствии 0,01-2 эквивалентов (предпочтительно 0,1 эквивалента) подходящего катализатора (предпочтительно 10%-ного палладия на углероде) в полярном растворителе (предпочтительно этаноле) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч).

Соединение формулы I, где R4 - такой, как описанный выше, может быть получено способами, описанными относительно преобразования соединения формулы VI в соединение формулы I в приведенной выше схеме III.

В соответствии со схемой IV соединения формулы V, где R1, R2, R5, R7 и R8 - такие, как описанные выше, и R6 представляет фрагмент с простой эфирной связью, могут быть получены из хинолонов формулы XXX, имеющих фрагмент ОР3, где Р3 представляет защитную группу, на месте R6, следующими способами. Кроме того, аналогичные способы можно использовать для получения соответствующих соединений, в которых R5, R7 или R8 представляет фрагмент с простой эфирной связью, из соответствующего соединения формулы XXX, имеющего фрагмент ОР3 на месте R5, R7 или R8.

В этом случае хинолин формулы XXX смешивают с гидроксиламингидрохлоридом и неорганическим основанием (предпочтительно ацетатом натрия) в полярном растворителе (предпочтительно этаноле) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником) в течение 1-24 ч (предпочтительно 2 ч) с получением оксима формулы XXXI.

Оксим формулы XXXI обрабатывают избытком (предпочтительно шестью эквивалентами) водного раствора основания (предпочтительно 2 н. гидроксида калия) и избытком (предпочтительно четырьмя эквивалентами) никельалюминиевого сплава (предпочтительно 1:1 по массе) в полярном растворителе (предпочтительно этаноле) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 0,25-24 ч (предпочтительно 2 ч) с получением соответствующего амина формулы XXXII. При необходимости защитная группа Р3 может быть удалена стандартными методами, если такое удаление не происходит в результате преобразования оксима.

По другому варианту соединение формулы XXX может быть освобождено от защиты (удаление Р3) известными специалистам способами с образованием оксима формулы XXXI, где Р3 представляет Н, который затем может быть восстановлен до амина формулы XXXII.

Соединение формулы V, где R6 представляет оксисвязанный фрагмент, может быть получено путем обработки спирта формулы XXXII при, например, условиях Мицунобу (Mitsunobu). Так, фенол формулы XXXII обрабатывают фосфином (предпочтительно трифенилфосфином) и азодикарбоксилатом (предпочтительно бис-(N-метилпиперазинил)азодикарбоксамидом) и требуемым спиртом в полярном растворителе (предпочтительно бензоле).

Разумеется, полученное соединение формулы V может быть преобразовано в соответствии со схемами I и II в предшественники формулы VI или формулы VIII соединений формулы I по настоящему изобретению.

В соответствии с другим вариантом соединение формулы XX, где R6 представляет фрагмент с простой эфирной связью и где R1, R2, R3 и R4 - такие, как описанные выше, и Р1 и Р2 представляют защитные группы, может быть получено из спиртов формулы XXXII, таких, как описанные ниже. Кроме того, аналогичным образом такой способ может быть использован для получения соответствующих соединений, в которых R5, R7 или R8 представляет фрагмент с простой эфирной связью, из соответствующего соединения формулы XXXII и, следовательно, в конечном счете соединения формулы XXX, т.е. соединения формулы XXX, имеющего фрагмент Р3O - на месте R5, R7 или R8.

Вторичный амин формулы XXXIII, где R3 - такой, как описанный выше, может быть получен из соответствующего соединения формулы XXXII способами в схеме I, описанным выше в отношении преобразования соединения формулы V в соединение формулы VI.

Соединения формулы XXXIV, где R4 - такой, как описанный выше, могут быть получены из аминов формулы XXXIII способами, аналогичными тем, что описаны в схеме III относительно преобразования соединения формулы VI в соединение формулы XX или соединения формулы I.

Фенол формулы XXXV может быть избирательно освобожден от защиты, например, когда присутствуют некоторые карбонилсвязанные группы R4, путем обработки карбоната формулы XXXIV карбонатом калия в полярном растворителе (предпочтительно метаноле) при температуре от примерно 0°С до примерно 100°С (предпочтительно при температуре окружающей среды) в течение 1-24 ч (предпочтительно 12 ч).

Соответствующие простые эфиры XX могут быть получены из фенола формулы XXXV с использованием, например, описанных выше условий Мицунобу для преобразования соединений формулы XXXII в соединения формулы V.

Разумеется, специалисту будет понятно, что фенол может быть преобразован в самые разные функциональные группы стандартными способами, например такими, как описанные у Марча (March) или Ларока (Larock), или путем преобразования в соответствующий трифлат для применения в различных реакциях, включающих катализ переходными металлами.

Хотя следующее далее описание схемы V касается модификаций положения R6 (положения R6 в приведенной выше формуле I), специалистам будет понятно, что аналогичные способы могут быть применены к положениям R5, R7 и R8.

Согласно схеме V спирт формулы LI, где R1, R2, R3, R4, R5, R7 и R8 - такие, как описанные выше, Р и Р представляют защитные группы, и X1 представляет связывающую группу, в которой углерод (например, метилен) непосредственно связан с карбонильным фрагментом, может быть получен из соответствующего сложного эфира (в котором R12 представляет подходящий алкильный фрагмент) путем восстановления.

В этом случае эфир формулы L обрабатывают комплексом борогидрид-метанол или борандиметилсульфид в полярном растворителе (предпочтительно тетрагидрофуране) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником) в течение 1-24 ч (предпочтительно 3 ч).

Соединения формулы LII, где R1, R2, R3, R4, R5, R7 и R8 - такие, как описанные выше, и Р1 и Р2 представляют защитные группы и где положение R6 содержит галогеналкильную функциональную группу, могут быть получены из соответствующего спирта формулы LI путем обработки триалкилфосфином (предпочтительно трифенилфосфином) и дигалогеном (например, бромом) в полярном растворителе (предпочтительно дихлорметане) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно 0°С) в течение 0,1-10 ч (предпочтительно 0,5 ч) с последующим подогревом до комнатной температуры в течение 0,1-10 ч (предпочтительно 3 ч).

Соединения формулы LIII, где R1, R2, R3, R4, R5, R7 и R8 -такие, как описанные выше, Р1 и Р2 представляют защитные группы, положение R6 содержит фрагменты простого эфира и простого тиоэфира (т.е. Y1 представляет S или О) и R13 представляет связанный углеродом заместитель, могут быть получены путем обработки алкилгалогенида формулы LII в полярном растворителе (предпочтительно N,Nдиметилформамиде) требуемым алкоксидом или тиоалкоксидом при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 1-24 ч (предпочтительно 6 ч).

В соответствии с другим вариантом простые эфиры и тиоэфиры формулы LIII могут быть получены путем обработки соответствующих спиртов и тиолов формулы LIV (т.е. Y1 представляет S или О), где X представляет заместитель, связанный непосредственно через углерод с метиленовым фрагментом, основанием (предпочтительно гидридом натрия) и требуемым алкилирующим агентом в полярном растворителе (предпочтительно N,N-диметилформамиде) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 1-50 ч (предпочтительно 18 ч).

Соединения формулы LV, где R1, R2, R3, R4, R5, R7 и R8 - такие, как описанные выше, Р1 и Р2 представляют защитные группы, положение R6 содержит алкилгалогениды (например, фториды) и X1 представляет заместитель, связанный через углерод непосредственно с метиленовым фрагментом, могут быть получены путем обработки соответствующего спирта формулы LI галогенирующим агентом. Например, спирт обрабатывают фторирующим агентом (предпочтительно трифторидом диэтиламиносеры) в полярном растворителе (предпочтительно 1,2-дихлорэтане) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно 80°С) в течение 0,1-10 ч (предпочтительно 0,75 ч).

Амиды формулы LVII, где R1, R2, R3, R4, R5, R7 и R8 - такие, как описанные выше, Р1 и Р2 представляют защитные группы и R6 содержит амидную функциональную группу (т.е. X представляет заместитель, связанный через углерод непосредственно с карбонильным фрагментом и R10 и R11 представляют заместители, выбранные для получения требуемого заместителя R6, определенного выше), могут быть получена из соответствующего эфира карбоновой кислоты, имеющего формулу L.

В этом случае эфир формулы L обрабатывают водным раствором гидроксида (предпочтительно лития, натрия или калия) в полярном растворителе (предпочтительно тетрагидрофуране и/или метаноле) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 0,1-100 ч (предпочтительно 1 ч).

Амид формулы LVII может быть получен из соответствующей кислоты формулы LVI стандартными способами. Предпочтительным является преобразование карбоновой кислоты в хлорангидрид кислоты путем растворения кислоты в тионилхлориде и выдерживания раствора при температуре от примерно 0 до примерно 80°С (предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником) в течение 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч) перед выпариванием избытка тионилхлорида. За этой стадией следует обработка полученного остатка хлорангидрида кислоты в полярном растворителе (предпочтительно дихлорметане) подходящим амином, выбранным для получения амидной функциональной группы, и аминовым основанием (предпочтительно триэтиламином) при температуре от примерно -78 до примерно 100°С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 0,1-100 ч (предпочтительно 1 ч).

Хотя следующее далее описание схемы VI касается модификаций положения R8, специалистам будет понятно, что аналогичные способы могут быть применены к положениям R5, R6 и R7.

Согласно схеме VI соединение формулы LXI, где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 - такие, как описанные выше, и Р1 и Р2 представляют защитные группы, может быть получено из соответствующего соединения формулы LX путем нитрования. Соединение формулы LX обрабатывают нитросилтрифлатом в галогенированном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от примерно -78 до примерно 0°С в течение примерно 0,5-3 ч с последующим подогревом до температуры окружающей среды.

Амин формулы LXII, где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 - такие, как описанные выше, и Р1 и Р2 представляют защитные группы, может быть получен из соответствующего соединения формулы LXI путем восстановления. Соединение формулы LXI гидрируют путем обработки газообразным водородом в присутствии катализатора на основе благородного металла (например, палладия на углероде) в полярном растворителе, таком как этанол, при температуре от примерно 0 до примерно 100°С в течение примерно 1ч при повышенном давлении (например, 1-3 атмосферы).

Соединение формулы LXIII, где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 - такие, как описанные выше, Р1 и Р представляют защитные группы и R8 представляет связанную через амин функциональную группу, может быть получено из соответствующего соединения формулы LXII. Амин формулы LXII подвергают последующим процедурам, аналогичным тем, что описаны в схеме I для преобразования соединения формулы III в соединение формулы IV.

Соединение формулы LXIV, где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 - такие, как описанные выше, и Р1 и Р представляют защитные группы, может быть получено из соответствующего соединения формулы LXII.

Амин формулы LXII обрабатывают трет-бутилнитратом и безводным галогенидом меди(II) в полярном растворителе при температуре от примерно 30 до примерно 100°С в течение примерно 1-24 ч.

Разумеется, специалисту будет понятно, что галогенид может быть преобразован в самые разные функциональные группы с использованием стандартных способов, например таких, как способы, описанные у Ларока или Марча.

Согласно схеме VII гетероциклы формулы LXXI, где R1, R2, R3, R4, R5 и R8 - такие, как описанные выше, Р1 и Р2 представляют защитные группы, и R20 представляет азотсодержащий гетероцикл, конденсированный с хинолиновой кольцевой структурой, могут быть получены из соединения формулы LXX, где Р3 представляет защитную группу, путем избирательного снятия защиты.

Когда Р3 представляет, например, бензилоксикарбонил, соединение формулы LXX подходящим образом расщепляют с получением соединения формулы LXXI путем обработки источником водорода (предпочтительно газообразным водородом при давлении 3 атмосферы) в присутствии подходящего катализатора (предпочтительно 10%-ного палладия на углероде) в полярном растворителе (предпочтительно этаноле) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 0,1-24 ч (предпочтительно 1 ч).

Соединения формулы LXXII, где R1, R2, R3, R4, R5 и R8 - такие, как описанные выше, Р1 и Р2 представляют защитные группы, R20 представляет азотсодержащий гетероцикл, конденсированный с хинолиновой кольцевой структурой, и "Заместитель" выбран так, чтобы получить целевые соединения, описанные выше, могут быть получены из соответствующего амина формулы LXXI путем осуществления различных известных специалистам маршрутов реакций с амином, например тех, что описаны в схеме I в отношении преобразования соединений формулы III в соединения формулы IV.



Pages:   || 2 | 3 |
Похожие работы:

«201390843 A1 Евразийское (19) (21) (13) патентное ведомство ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ (12) (51) Int. Cl. A61P 37/04 (2006.01) (43) Дата публикации заявки 2013.12.30 (22) Дата подачи заявки 2012.01.10 ПРИМЕНЕНИЕ АГОНИСТА TOLL-ПОДОБНОГО РЕЦЕПТОРА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА (54) 61/431,313 (31) (57) Настоящее изобретение относится к способам 2011.01. (32) и агентам, применяемым в лечении рака в тканях, US (33) экспрессирующих Toll-подобный рецептор 5, пуPCT/US2012/ (86) тем обеспечения...»

«100 лучших книг всех времен: www.100bestbooks.ru Франсуа Рабле Гаргантюа и Пантагрюэль Гаргантюа и Пантагрюэль: хроника, роман, книга? С великою досадою принужден я поместить в сию Библиотеку многих сочинителей, из коих одни писали скверно, иные бесстыдно и без всякого приличия, другие как еретики, и всех хуже некий, именуемый Франсуа Рабле, насмешник над Богом и миром. Так извинялся перед ценителями словесности Антуан Дювердье, автор Библиотеки (1585), одного из первых во Франции каталогов...»

«С. Г. Кара-Мурза. Советская цивилизация. (том I) Оглавление Введение. Глава 1. Развитие капитализма в России: как изменялись взгляды Ленина. Евроцентризм и народники. Судьба русской крестьянской общины. Сравнение капиталистического и крестьянского земледелия. Укрепление общины как условие развития капитализма: взгляд из конца ХХ века.. 18 О превращении крестьян в пролетариат и буржуазию Трудности понимания крестьянского хозяйства: взгляд А.В.Чаянова. О характере русской революции. Открытость...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Оренбургский государственный университет ОТЧЕТ (основные формы) о работе Орского гуманитарно-технологического института (филиала) федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Оренбургский государственный университет в 2011/12 учебном году Орск 2012 Содержание 1. Студенты 2....»

«ООО Аукционный Дом Империя Аукцион №6 Антикварные книги, карты, автографы, графика 17 апреля 2010 года Начало в 15.00 Регистрация начинается в 14.30 Отель MARRIOTT MOSCOW ROYAL AURORA Москва ул. Петровка д.11/20 Предаукционный просмотр лотов с 29 марта по 16 апреля 2010 года ежедневно, кроме воскресенья в офисе Аукционного Дома Империя расположенного по адресу: Москва, ул. Остоженка, 3/14, вход с 1-го Обыденского переулка с 11.00 до 20.00. Заявки на участие в аукционе, телефоны и заочные биды,...»

«ЕЖЕНЕДЕЛЬНАЯ ГАЗЕТА ПО РАЙОНАМ НЕВНОВ.РФ 24 марта 2014. #9 (10). Санкт-Петербург, Центральный район РАЙОННЫЕ НОВОСТИ ГЛАВНАЯ ТЕМА фото: kinop oisk.ru ЭЛЕМЕНТАРНО, ВАТСОН! Кто из нас в детстве не мечтал стать гениаль- точнее всех. 15 и 16 марта даже погода на квесте ным лондонским сыщиком Шерлоком Холм- ”Шерлок Холмс” по центру Санкт-Петербурга была поистине лондонской. сом, распутывающим самые сложные Загадки, предложенные игрокам, деВ Петербурлились на два вида: агентские и с преступления и...»

«ПРАВИТЕЛЬСТВО МОСКВЫ ПОСТАНОВЛЕНИЕ от 10 июля 2001 г. N 634-ПП О КРАСНОЙ КНИГЕ ГОРОДА МОСКВЫ (в ред. постановления Правительства Москвы от 18.11.2008 N 1047-ПП) В соответствии с Законом Российской Федерации Об охране окружающей природной среды и Федеральным законом О животном мире, а также Законом города Москвы от 30 июня 1999 года N 28 О регулировании использования редких и исчезающих диких животных и растений на территории города Москвы Правительство Москвы постановляет: 1. Утвердить Список...»

«APLC/MSP.10/2010/7 Совещание государств участников Конвенции 8 June 2011 о запрещении применения, накопления запасов, Russian Original: English производства и передачи противопехотных мин и об их уничтожении Женева, 29 ноября 3 декабря 2010 года Заключительный доклад Заключительный доклад десятого Совещания государств – участников Конвенции о запрещении применения, накопления запасов, производства и передачи противопехотных мин и об их уничтожении состоит из двух частей и десяти приложений, а...»

«Денис Николаевич Колисниченко Самоучитель работы на компьютере. Аннотация Это самый полный, доступный и вместе с тем краткий самоучитель работы на компьютере. Автор этой книги, признанный специалист по обучению компьютерной грамотности, создал действительно удобную книгу для самостоятельного обучения. Проработка этого самоучителя — залог вашей компьютерной грамотности. Вы узнаете самое главное о выборе конфигурации ПК, его комплектующих, работе на нем, о самых распространенных прикладных...»

«Виктор Буйвидас Угол смерти Дочери Виолетте Уфа 2014 УДК 82–93 ББК 84(2Рос=Рус) 6–44 Б90 Буйвидас В. Угол смерти. – Уфа : Вагант, 2013. – 270 с. Все события и герои этой книги придуманы автором. Любые совпадения случайны. Это третий роман серии Сова. Жанр – шпионский детектив, боевик, триллер. Сова – код группы СВР, бренд дружного разведочного коллектива. Агенты – чистые камикадзе: нигде не состоят, не числятся, шпионят, надеясь на сумасшедший фарт. Только призрачное Провидение служило им...»

«Лекция 19 Введение в OpenGL Введение OpenGL является одним из самых популярных прикладных программных интерфейсов (API – Application Programming Interface) для разработки приложений в области двумерной и трехмерной графики. Стандарт OpenGL (Open Graphics Library – открытая графическая библиотека) был разработан и утвержден в 1992 году ведущими фирмами в области разработки программного обеспечения как эффективный аппаратно-независимый интерфейс, пригодный для реализации на различных платформах....»

«APPAREL Q1 2013 1 СОДЕРЖАНИЕ MOTORSPORT MINI Male+Unisex.. Female. DUCATI Male+Unisex.. BMW Male+Unisex.. Female. MERCEDES Male+Unisex.. FERRARI Male+Unisex.. Female. Infant+Youth LIFESTYLE Male.. Female. FUNDAMENTALS Male+Unisex.. Female. Infant+Youth SWIMWEAR Male.. ECOSPHERE Male.. RUNNING Male....»

«В ваш домофон позвонили Свидетели Иеговы? Или в их ряды вступил близкий вам человек? Тогда самое время разобраться в том, о чём члены культа никогда не расскажут. В этой брошюре доступно подняты самые острые вопросы, касающиеся организации Свидетели Иеговы. Надеемся, что брошюра окажется полезной и своевременной. СОДЕРЖАНИЕ БРОШЮРЫ Урок 1 организация Свидетели Иеговы Урок 2 почему такое название Урок 3 вербовка Урок 4 вхождение в культ Урок 5 руководство собраниями Урок 6 обязанности членов...»

«Расин Жан Расин Жан Британик Жан Расин Британик Перевод Э. Л. Линецкой ЕГО СВЕТЛОСТИ ГЕРЦОГУ ДЕ ШЕВРЕЗ {1} Ваша светлость! Вы, быть может, с удивлением увидите свое имя на первом листе этой книги; испроси я вашего согласия на то, чтобы посвятить ее вам, вы скорее всего отказали бы мне в моей просьбе. Но меня можно было бы обвинить в неблагодарности, если бы я и доле утаивал от света доброе отношение, которым вы всегда меня удостаивали. Какое зрелище являл бы собою тот, кто трудился бы только во...»

«Presage® ST2 Assay Иммуноферментный набор для количественного определения ST2 Кат. № BC-1065E – 96 определений Версия: 201006 rev2 Замечание от ЗАО БиоХимМак Уважаемые коллеги! Русская версия инструкции переведена с английского варианта. Обратите внимание на соответствие номера и даты версии английской инструкции, вложенной в набор, с русским переводом. Если версии на русском и английском языках не совпадают, обратитесь в ЗАО БиоХимМак за исправленным русским вариантом или используйте...»

«СОДЕРЖАНИЕ Общие положения 1. 3 Основная образовательная программа (ООП) магистратуры, реализуемая вузом по 1.1. 3 направлению подготовки 110400.68 Агрономия, магистерская программа Растениеводство и земледелие 1.2. Нормативные документы для разработки ООП магистратуры по направлению 3 подготовки 110400 Агрономия 1.3. Общая характеристика вузовской основной образовательной программы высшего 3 профессионального образования (ВПО) (магистратура) 1.4. Требования к уровню подготовки, необходимому...»

«Алиса А.Бейли НАВАЖДЕНИЕ: МИРОВАЯ ПРОБЛЕМА Всеми правами на издание книги владеет Люцис Траст Первое издание 1950 Опубликование настоящей книги патронировано Тибетским Книжным Фондом, основанным с целью непрерывно распространять учение Тибетца и Алисы А.Бейли. Фонд управляется Люцис Траст, религиозно-просветительной, освобожденной от налогов корпорацией, собственностью которой является Люцис Паблишинг Компани. Никаких гонораров за перевод и издание этой книги не выплачивается. При переиздании...»

«тер итория У Д О Б Н Ы Е П О К У П К И И С Е Р В И С р издание рекламное зпд аа www.territoriya.info 4 (11) а р л 2012 пеь Пкпи оук С л нк а о ы ао рст Фи н с и с о т те пр Ме и и а дцн Мо р б н к й еео А т,м т во оо Нди и от ев ж м сь Д нг еьи Рмн еот Итре неьр Сд а Зо о Рсоаы етрн Рзлчня авееи П адии рзнк П тш свя уе ети Оуеи бчне Улг суи Тк и ас Афиша 4 Содержание 4 (11) апрель зоо Удобные покупки и сервис 4 Новости ПокуПкИ неДвИжИМоСТь ИМИДж И СТИль Городская недвижимость Товары для дома...»

«Всемирный банк Правительство Ханты-Мансийского автономного округа – Югра Департамент образования и науки Л.С. Виноградова, Л.А. Карунова, Н. В. Мальцева, Е.Г. Юдина, Е.В. Бодрова ЮГОРСКИЙ ТРАМПЛИН: ПРОГРАММА ДОШКОЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ, ОРИЕНТИРОВАННАЯ НА РЕБЕНКА Под редакцией Е.Г. Юдиной На основе программы СООБЩЕСТВО (Step by Step) Редакционный коллектив: Е.Г. Юдина, Т.Г. Шмис, И.Д. Фрумин, А. Тyна, Б.Д. Эльконин Ханты-Мансийск –Москва 2010 Настоящий документ подготовлен сотрудниками...»

«Руководство администратора Cisco Business Edition 3000, версия 8.6(4) Первая публикация: June 07, 2012 Americas Headquarters Cisco Systems, Inc. 170 West Tasman Drive San Jose, CA 95134-1706 USA http://www.cisco.com Tel: 408 526-4000 800 553-NETS (6387) Fax: 408 527-0883 Номер документа: OL-27022-01 Штаб-квартира для Северной и Штаб-квартира в Штаб-квартира в Европе Южной Америки Азиатско-Тихоокеанском регионе Cisco Systems, Inc., Сан-Хосе, Калифорния Cisco Systems (США) Pte. Ltd., Сингапур...»




 
© 2014 www.kniga.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Книги, пособия, учебники, издания, публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.