WWW.KNIGA.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Книги, пособия, учебники, издания, публикации

 

Книга Борис Липовецкий. Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежи

Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга

Борис Липовецкий

2

Книга Борис Липовецкий. Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежи 3 Книга Борис Липовецкий. Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежи Борис Маркович Липовецкий Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга:

руководство для врачей и студентов-медиков Книга Борис Липовецкий. Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежи Список сокращений АГ – артериальная гипертензия АД – артериальное давление Апо – апопротеин ВСА – внутренняя сонная артерия ГКМ – гладкомышечные клетки ГЛП – гиперлипидемия ГТГ – гипертриглицеридемия ГХС – гиперхолестеринемия ДЛП – дислипидемия ДЭ – дисциркуляторная энцефалопатия ИБС – ишемическая болезнь сердца ИМ – инфаркт миокарда КИМ – комплекс интима-медиа ЛП – липопротеин ЛПВП – липопротеины высокой плотности ЛПОНП – липопротеины очень низкой плотности ЛПНП – липопротеины низкой плотности ЛППП – липопротеины промежуточной плотности МИ – ишемический мозговой инсульт МРА – магнитно-резонансная ангиография МРТ – магнитно-резонансная томография НМК – нарушение мозгового кровообращения ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения ПМА – передняя мозговая артерия ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография РМК – регионарный мозговой кровоток СЖК – свободные жирные кислоты Книга Борис Липовецкий. Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежи СМА – средняя мозговая артерия ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания ТИА – транзиторная ишемическая атака ТГ – триглицериды ФЛ – фосфолипиды ФР – факторы риска ХМ – хиломикроны ХС – холестерин ЦВЗ – цереброваскулярное заболевание Книга Борис Липовецкий. Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежи Введение В медицинской литературе можно найти много публикаций по дислипидемиям и атеросклерозу в отдельности, но руководства, где бы эти патологические состояния обсуждались совместно, с клинических позиций кардиолога и ангионевролога, встречаются редко.

Это объясняется тем, что в вопросах дислипидемии хорошо разбираются специалисты-биохимики, тогда как атеросклероз – это проблема патофизиологов и клиницистов.

К тому же атеросклероз – сосудистая патология, поэтому она разветвилась на множество дисциплин. Атеросклерозом сосудов сердца занимаются кардиологи, сосудов мозга – неврологи (ангионеврологи), атеросклерозом аорты, артерий нижних конечностей – сосудистые хирурги. В диагностике атеросклероза большая роль принадлежит врачаминструменталистам, владеющим методами дуплексного сканирования сосудов, электрокардиографией, рентгенографией (магнитно-резонансной томографией, ангиографией, контрастными методами исследования, позитронно-эмиссионной томографией).

Таким образом, универсальных специалистов по этой проблеме нет. Есть врачи, которые хорошо ориентируются в вопросах атеросклероза того или иного сосудистого региона, но в вопросах биохимии липидов у них чаще всего дилетантские познания. В связи со сказанным становится понятным, что больные атеросклерозом требуют мультидисциплинарного подхода и в большинстве случаев должны курироваться коллегиально, врачами разного профиля.

Автор настоящей книги в силу сложившихся обстоятельств объединил здесь необходимые врачам сведения по липидологии и клиническим проявлениям ИБС и ЦВЗ.

Академик А. Н. Климов, возглавлявший в последней четверти XX века отдел биохимии Института экспериментальной медицины в Ленинграде – Санкт-Петербурге и считавший себя последователем академика Н. Н. Аничкова, организовал в своем отделе лабораторию популяционного изучения атеросклероза, в которой мне довелось работать в качестве кардиолога. Естественно, что в этой лаборатории постоянно проводились клинико-биохимические сопоставления с углубленным анализом липидного спектра крови.

Для выявления скрытых форм ИБС у обследуемых из популяции проводились пробы на тредмиле и велоэргометре со скрупулезным изучением особенностей ЭКГ.

Последующая многолетняя работа в Институте мозга человека РАН заставила столкнуться с больными цереброваскулярным заболеванием (ЦВЗ). И у них на первое место в качестве причины болезни выступали атеросклероз и артериальная гипертензия (АГ). Это означало необходимость вникать в вопросы дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий, анализировать результаты магнитно-резонансной ангиографии сосудов мозга, данные позитронно-эмиссионной томографии мозга, не говоря об изучении особенностей липидного состава крови и у этих больных.

Параллельно многие годы нам пришлось заниматься диспансеризацией больных с семейной гиперхолестеринемией совместно с генетиками из Института экспериментальной медицины АМН (М. Ю. Мандельштам и его сотрудники).

Все это позволило приобрести опыт работы, который сочетал в себе отдельные проблемы кардиологии, ангионеврологии, липидологии, генетики, изучить клинико-генетические и клинико-биохимические особенности больных с дислипидемией и атеросклерозом.

Книга иллюстрирована рядом характерных клинических примеров (кратких историй болезни) и наглядными материалами, позволяющими увидеть ту или иную патологию, о которой идет речь.

Данное руководство, несмотря на свою лаконичность, можно считать итогом многолетней работы в области кардиологии и ангионеврологии и постоянных контактов с биохимиками, неврологами и врачами-инструменталистами, работающими в кабинетах ультразвукового сканирования, магнитно-резонансной и позитронно-эмиссионной томографии мозга.

Книга Борис Липовецкий. Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежи Хотелось бы надеяться, что эта книга окажется полезной врачам разных специальностей, занимающихся больными с нарушенным липидным обменом и атеросклерозом сосудов разной локализации.

Приношу благодарность сотрудникам Института мозга человека РАН (Г. В. Катаева, 3. Л. Бродская, Т. Ю. Скворцова) и Института экспериментальной медицины РАМН (М. Ю. Мандельштам, В. Ф. Трюфанов, Л. Е. Васильева), участвовавшим в нашей повседневной работе, результатом которой явился выход в свет этой книги.

Книга Борис Липовецкий. Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежи Глава 1. Липиды крови и дислипидемии Книга Борис Липовецкий. Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежи 1.1. Понятие о липидах, классификация дислипидемий Липиды – жироподобные соединения – входят в состав плазмы крови; для нормального функционирования они необходимы каждой клетке организма. Понятие «дислипидемия» (ДЛП) появилось в медицинской литературе в последней четверти XX века. До этого времени при описании липидного состава крови чаще всего говорили о «гиперлипидемиях» (ГЛП), т. е. о повышенном содержании холестерина (ХС) или триглицеридов (ТГ). О других отклонениях от нормы в липидном составе крови в то время было мало что известно.

Помимо ХС и ТГ, к липидам относят фосфолипиды (ФЛ) и свободные (неэстерифицированные) жирные кислоты (СЖК).

ХС, ТГ, ФЛ в водной среде, каковой является кровь, нерастворимы. Чтобы циркулировать в составе плазмы (а в этих соединениях почти все клетки постоянно нуждаются), липиды должны были приобрести способность растворяться в водной среде. Это оказалось возможным после объединения ХС, ТГ и ФЛ в комплексы с белками, в результате чего образовались липопротеидные частицы – липопротеины или липопротеиды.

Проще транспортируются СЖК, поскольку они легко объединяются с альбуминами крови и с ними переносятся.

J. Gofman et al. (1949) предложили классификацию липопротеинов в зависимости от их поведения в растворе определенной плотности при ультрацентрифугировании. С этого времени липопротеины (ЛП) стали разделять на классы: хиломикроны (ХМ) – самые большие и наименее плотные частицы, ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП), ЛП низкой плотности (ЛПНП), ЛП высокой плотности (ЛПВП). Эти физические свойства ЛП отражают особенности их химической структуры.

ЛП-частица имеет сферическую форму, ее ядро образовано холестерин-эстерами и ТГ, а его окружение составлено из молекул фосфолипидов и свободного ХС. Один конец этих молекул аполярен и обращен к ядру, другой (наружный) конец молекул имеет заряд, так что его сразу окружают полярные молекулы воды, благодаря которым ЛП-частицы приобретают растворимость в водной среде, транспортабельность и способность доставляться к любой клетке.

Приводим схематическое изображение липопротеидной частицы низкой плотности – ЛПНП (рис. 1).

Рис. 1. ЛПНП-частица (липопротеин низкой плотности) с диаметром 225–275 ангстрем Апо В-100 – белковая частица, показаны также фосфолипиды, триглицериды, холестерин-эстеры и неэстерифицированный холестерин.

Разная плотность ЛП объясняется неодинаковыми соотношениями между содержанием ХС, ТГ и ФЛ в ЛП-частицах, а также количественными и качественными характеристиками входящих в их состав специализированных белков – апопротеинов.

Самые крупные ЛП – хиломикроны с диаметром от 80 до 1000 наномикрон, на 95 процентов состоят из ТГ и обладают самой низкой плотностью, при электрофорезе в полиакриламидном геле они остаются на старте.

ЛПОНП имеют диаметр 30–80 наномикрон и на 60 % состоят из ТГ, содержат до 15 % ХС-эстеров и столько же ФЛ, их апобелки (апоВ, апоС, апоЕ) составляют 5–7 %, причем ключевым белком является апопротеин В-100.

ЛПНП образуются из ЛПОНП под действием ферментов, их диаметр меньше – 20–25 наномикрон, на Не так давно ЛПНП стали дифференцировать на отдельные субфракции (наиболее атерогенны – мелкие, плотные частицы), то же касается и ЛПОНП [R Krauss, 1995; Ю.И. Рагино, 2004].

Книга Борис Липовецкий. Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежи ЛПВП характеризуются наименьшим диаметром (13 наномикрон) и на 45 % состоят из белков. Ключевой белок ЛПВП – апопротеин А-I, он составляет 65 %, 20 % апобелков представляют A-II. В состав ЛПВП входит по 20 % ХС-эстеров и ФЛ. Основная функция ЛПВП – доставка ХС с периферии (с поверхности соматических клеток) в печень. В настоящее время различают несколько субфракций ЛПВП (в зависимости от степени их зрелости): ЛПВП-2 а, ЛПВП-2Ь и ЛПВП-3, их функциональные отличия до конца не выяснены.

Важнейшей миссией ЛПВП является не только захват ХС на периферии и перенос его в печень, но и защита ЛПНП от перекисного окисления. Известно, что ЛПНП приобретают атерогенность лишь после своей модификации (перекисного окисления и др. изменений). Эти важнейшие свойства ЛПВП доказаны работами А. Н. Климова и сотрудников и завоевали всеобщее признание. С этого времени за ЛПВП закрепилось определение антиатерогенной фракции липидов.

Необходимо отдельно упомянуть еще об одной – особой фракции ЛП – ЛП (а). В нее входят ЛПНП, в которых апо В-100 соединен дисульфидным мостиком с особым белком – апо (а), гомологичным плазмину [В. Nordesgaard et al., 2011]. Повышенное содержание в плазме крови ЛП (а) ведет к его накоплению в сосудистой стенке и довольно быстро осложняется атеросклерозом.

Необходимо различать первичные и вторичные ГЛП. Что касается вторичных ГЛП, то они носят симптоматический характер и вызваны определенным первоначальным заболеванием. Чаще всего это сахарный диабет, гипотиреоз, хронический нефрозо-нефрит или билиарный цирроз печени. У большинства людей ГЛП можно вызвать искусственно, если в ежедневный рацион включать чрезмерное количество яиц и животных жиров (алиментарная ГЛП). На вторичных ГЛП мы здесь не останавливаемся.

Под первичными ГЛП (ДЛП) подразумеваются генетически обусловленные нарушения липидного состава крови, в генезе которых большую или меньшую роль все же могут играть особенности питания, физического режима, некоторые сопутствующие заболевания.

Классификация ГЛП Фредриксона [D. Fredrickson & R. Lees, 1965] различает 6 типов ГЛП: I тип – гиперхиломикронемия, при которой сыворотка крови приобретает молочно-белый цвет за счет большого количества хиломикронов, содержащих много ТГ (до 800-1000 мг/дл и более). При стоянии пробирки с кровью в холодильнике ХМ всплывают наверх, так что верхнюю треть пробирки образует сливкообразный слой. I тип ГЛП встречается редко, проявляется с раннего детства, сопровождается тяжелыми панкреатитами и гепатолиенальным синдромом.

IIа тип – гиперхолестеринемия (ГХС) – характеризуется резко повышенным содержанием ЛПНП, тогда как содержание ТГ остается нормальным; при IIЬ типе (ГХС в сочетании с умеренной гипертри-глицеридемией) наблюдается высокий уровень ХС крови, но при этом повышено содержание не только ХС ЛПНП, но и ХС ЛПОНП.

Отличительной особенностью III типа ГЛП является очень высокий уровень как ХС, так и ТГ, а также наличие бета-фракции ЛПОНП. Эта фракция липопротеинов ведет себя при электрофорезе как ЛПНП, а при ультрацентрифугировании – как ЛПОНП [А. Н. Климов, Н.Г. Никульчева, 1999]. Данный тип ГЛП приводит к распространенному атеросклерозу, поражающему аорту и большинство ее ветвей, так что ему могут быть свойственны аневризма аорты, синдром перемежающейся хромоты, ишемическая болезнь сердца и мозга.

IIа и IIЬ типы ГЛП встречаются у 15–20 % взрослого населения Европы и США, больные с III типом ГЛП попадаются очень редко.

IV тип ГЛП распространен сравнительно широко и в основном проявляется гипертриглицеридемией (значительно повышается уровень ЛПОНП); этот тип ГЛП может осложняться цереброваскулярным заболеванием и/или ишемической болезнью сердца. Очень часто в этих случаях развивается нарушение толерантности к углеводам, а нередко и сахарный диабет 2-го типа.

Изредка можно столкнуться с V типом ГЛП. По составу крови он напоминает I тип ГЛП, но степень ГХМ меньше.

Развертывается эта патология лишь к 35–40 годам и тоже характеризуется гепатолиенальным синдромом (хотя и менее выраженным, чем при I типе), панкреатитом, а также нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом II типа.

Книга Борис Липовецкий. Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежи С конца XX века стало ясно, что классификация Фредриксона не исчерпывает всего многообразия нарушений липидного состава крови, основанного на определении ХМ, ХС, ТГ, ЛПНП, ЛПОНП. Все чаще стали описывать такие формы ДЛП, при которых нет повышения уровня липидов, но выявляется снижение содержания ЛПВП (по старой терминологии – альфа-липопротеидов). Как указывалось выше, ЛПВП – единственная форма ЛП, нацеленная на захват ХС с поверхности периферических клеток и его транспортировку в печень для дальнейшей «переработки». Как оказалось, дефицит ЛПВП способствует задержке ХС в тканях, т. е. ведет к развитию атеросклероза без ГХС.

Такая форма ДЛП – избирательно низкий уровень ЛПВП при отсутствии ГЛП – встречается совсем нередко. Это означает, что более общее определение нарушений липидного состава крови – ДЛП – правильнее, чем ГЛП, поскольку оно охватывает все варианты этих нарушений. Таким образом, фенотипическая классификация Фредриксона должна быть дополнена еще одним типом нарушения липидного состава крови – избирательным снижением уровня ЛПВП (гипоальфалипо-протеинемией[1]).

Если использовать термин «атерогенность» по отношению к типам ДЛП, т. е. способность осложняться атеросклерозом, то наиболее атерогенным надо считать III тип ГЛП, затем почти равные позиции занимают Па, IIЬ типы ГЛП (ДЛП) и низкий уровень ЛПВП (избирательное снижение альфа-фракции липопротеинов); ступенью ниже стоит IV тип ГЛП, и последнее место занимает V тип.

I тип ГЛП не принимается здесь во внимание, т. к. в основном встречается у детей и связан не с поражениями сердца, а других внутренних органов (поджелудочной железы, печени, селезенки).

Следует оговориться, что хотя такие крупные липидные частицы, как ЛПОНП, свойственные IV и V типам ГЛП, не способны проникать через межэндотелиальные пространства во внутреннюю оболочку сосудов, однако после ферментативного расщепления они трансформируются в более мелкие частицы – ремнанты, которые тоже могут инфильтрироваться в интиму сосудов.

Книга Борис Липовецкий. Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежи 1.2. Ориентиры нормы для липидного состава крови Необходимо различать норму липидных показателей, свойственную здоровому человеку, и целевой уровень этих же показателей, к которому надо стремиться у больных с клиническими проявлениями атеросклероза или с комплексом факторов риска ИБС или ЦВЗ. В этих последних случаях подход к липидным нормативам должен быть более жестким, иначе остановить прогрессирование болезни будет трудно.

Когда идет речь о нормальных показателях липидов крови у здоровых лиц, тоже надо учитывать пол, возраст, уровень АД, индекс Кетле, привычку к табакокурению, наследственную отягощенность по атеросклерозу и его осложнения. При наличии нескольких факторов риска атеросклероза у еще здорового человека подход к нормативам липидного состава тоже должен быть более строгим. Так, у здорового, но курящего мужчины с наследственной отягощенностью по ИБС, ведущего сидячий образ жизни, с избыточной массой тела, нормы липидов крови должны быть более жесткими, чем у здорового человека без указанных факторов риска.

Женщины, если они не курят и не страдают сахарным диабетом, значительно меньше подвержены атеросклерозу, поэтому для них допустим более высокий уровень липидов крови.

С учетом сказанного, нормальные пределы липидных показателей крови можно определить как «скользящие».

Возьмем для примера здорового некурящего мужчину 40 лет, правильного телосложения (рост – 180 см, масса тела – 82 кг), ведущего активный образ жизни, без наследственной отягощенности по атеросклерозу. Для него нормальными могут считаться следующие показатели: общий ХС – 5,2 ммоль/л, ТГ – 1,3 ммоль/л, ХС ЛПВП – 1,3 ммоль/л, ЛПНП – 3,2 ммоль/л, коэффициент атерогенности при этом составит 3 ед.. В этом ряду показателей только ХС ЛПВП соответствует идеальной норме для мужчины среднего возраста. Для больных с факторами риска ИБС или ЦВЗ или с проявлениями этих заболеваний желательно иметь более низкий уровень общего ХС, чем указано в предыдущем примере, т. е. при наличии признаков атеросклероза и его осложнений следует добиваться более низких значений ХС ЛПНП и коэффициента атерогенности.

У женщин, как указывалось, верхний предел нормы для общего ХС, и ХС ЛПНП выше, чем у мужчин, но у них более высокой должна быть и нижняя граница нормы для антиатерогенной фракции ЛП (ХС ЛПВП), которая определяется как 53 мг/дл или 1,35 ммоль/л (у мужчин этот показатель должен быть не ниже 1,05 ммоль/л или 41 мг/дл).

В последнее 10-летие принято исчислять липидные и др. биохимические показатели в миллимолях/литр, хотя в англоязычной литературе по-прежнему концентрацию липидов в плазме чаще указывают в мг/дл. Существуют коэффициенты перевода одних единиц в другие. Для перевода холестериновых показателей из мг/дл в ммоль/л надо поделить их значение на 39, например, 250 мг/дл соответствует 5,4 ммоль/л (если необходим обратный перевод, то величину ХС в ммоль/л следует умножить на 39). При переводе ТГ из одного исчисления в другое используется коэффициент «89». Значения ЛПОНП (ХС ЛПОНП) и ЛПНП (ХС ЛПНП) выводятся путем расчетов после биохимического определения общего ХС, ТГ и ХС ЛПВП.

Если значение ТГ дается в мг/дл, то для получения величины ЛПОНП берется одна пятая часть от ТГ: например, при ТГ = 250 мг/дл значение ЛПОНП = 50 мг/дл. Если определение ТГ велось в ммоль/л, то коэффициент деления равен «2,2», т. е. при ТГ = 2,8 ммоль/л – содержание ЛПОНП = 1,3 ммоль/л.

Чтобы вычислить содержание ЛПНП (точнее, ХС ЛПНП), надо из величины общего ХС вычесть сумму ХС ЛПВП и ХС ЛПОНП. Так, при общем ХС = 250 мг/дл, ХС ЛПВП = 40 мг/дл и ХС ЛПОНП = 50 мг/дл расчет ХС ЛПНП такой: 250 – (40 + 50) = 160 мг/дл. При расчетах в ммоль/л, если общий ХС= 6,4 ммоль/л, ХС ЛПВП=1,03 ммоль/л и ХС ЛПОНП = 1,3 ммоль/л, то ХС ЛПНП = 6,4 – (1,03 + 1,3) = 4,1 ммоль/л.

Для оценки атерогенности липидного спектра крови удобно использовать дополнительный критерий – коэффициент атерогенности. Расчет этого коэффициента по А. Н. Климову очень просто сделать: надо взять разность между значениями общего ХС и ХС ЛПВП и поделить ее на величину ХС ЛПВП. Так, при общем ХС = 6,4 ммоль/л и ХС ЛПВП =1,03 ммоль/л коэффициент атерогенности рассчитывается как дробь, у которой в числителе разность (6,4–1,03), а в знаменателе 1,03, что будет выражаться как 5,2 ед. В норме этот показатель не должен превышать 2,5 ед.

Книга Борис Липовецкий. Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежи 1.3. Механизмы развития первичных ГЛП иди ДЛП Современные представления о механизме развития гиперлипидемии были бы невозможны без блестящих работ J.

Goldstein & М. Brown (1974–1977), за которые они были удостоены Нобелевской премии 1985 г.

Авторы открыли главный путь клеточного захвата ЛПНП: они описали специализированные рецепторы ЛПНП, которые способны включаться в мембраны печеночных и других соматических клеток и активно захватывать ЛПНП из омывающей их крови. Эти рецепторы синтезируются в клеточных органоидах, транспортируются к поверхности клеточной мембраны, где, захватывая ЛПНП, образуют комплекс «рецептор ЛПНП – ЛПНП». С помощью особого транспортного белка новообразованный комплекс перемещается от мембраны клетки вовнутрь, к ее органоидам, и подвергается в них переработке и утилизации.

Синтез рецепторов ЛПНП – саморегулирующийся процесс. Если клетка испытывает потребность в ХС, синтез рецепторов ЛПНП стимулируется, если же потребность в ХС в данный отрезок времени в клетке отсутствует, синтез рецепторов ЛПНП тормозится или прекращается. Иначе говоря, количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток непостоянно и зависит от насыщенности клетки ХС. Так протекает физиологический процесс обмена ХС при нормальном функционировании рецепторов ЛПНП, внутриклеточных транспортных белков, перемещающих рецепторы ЛПНП к клеточной мембране, и комплексов «рецептор ЛПНП + ЛПНП», переносящихся от мембраны внутрь клетки.

Если синтез рецепторов ЛПНП или транспортирующих их белков будет нарушен, возникнут проблемы с захватом ЛПНП из периферической крови, что повлечет за собой накопление ЛПНП в плазме крови, т. е. вызовет ГХС.

Следует заметить, что нормальный захват ЛПНП их рецепторами обеспечивается только в том случае, если строение самих ЛПНП будет правильным. Если же структура ЛПНП окажется неправильной (нестандартной), то связь с нормальными рецепторами крайне затрудниться, что тоже приведет к ГХС.

Необходимо коснуться здесь и антиатерогенной фракции липидов – ЛПВП, которые синтезируются в печени и в стенке тонкой кишки. Только что синтезированные (насцентные) ЛПВП имеют дисковидную форму и содержат только неэстерифицированный или свободный ХС. Под действием фермента лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ) свободный ХС в этих частицах превращается в эстерифицированный. По мере эстерификации ХС ЛПВП-частицы созревают и приобретают сферическую форму, после чего их обозначают как ЛПВП-2 и ЛПВП-3. Только на этом этапе ЛПВП приобретают способность забирать с поверхности периферических клеток ХС и транспортировать его в печень.

При достаточном количестве нормально функционирующих ЛПВП-частиц и физиологическом процессе захвата этих частиц печенью (в гармонии с правильно функционирующими рецепторами ЛПНП) обеспечивается нормальный холестериновый обмен между печенью, плазмой крови и периферическими тканями.

Книга Борис Липовецкий. Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежи 1.4. Типы генетически обусловленных дислипидемий Все первичные ДЛП имеют генетически обусловленную природу. Однако надо дифференцировать классические семейные формы ГХС или ДЛП (моногенные ГЛП) и такие формы ГХС или ДЛП, которые связаны лишь с наследственным предрасположением к этой патологии (полигенные ДЛП). Развитие последних во многом зависит от факторов внешней среды – условий питания, физической активности, некоторых сопутствующих заболеваний (метаболический синдром, сахарный диабет, ожирение и др.).

Классические семейные формы ДЛП (моногенные), Мутантный ген чаще передается от одного из родителей, т. е. дефект носит характер гетерозиготного. Гораздо реже встречаются случаи, когда мутантный ген наследуется от обоих родителей, т. е. дефект имеет гомозиготную природу. В этом случае патология проявляется в раннем детском возрасте и протекает очень тяжело.

Чтобы понять законы наследования, надо представлять, что для одних генетических дефектов характерно доминантное наследование, для других – рецессивное. Переданный наследнику доминантный ген рано или поздно обязательно проявится, хотя он унаследован от одного из родителей. Рецессивный ген проявится нарушениями в полную силу в том случае, если он унаследован от обоих родителей. Если рецессивный ген передан потомку только от одного из родителей, то наследник становится лишь носителем патологического гена. Чтобы такой ген проявил себя клинически, необходима «супружеская встреча» этого человека с другим носителем (носительницей) подобного же рецессивного гена. Только тогда у части их потомков болезнь проявит себя клинически. Гомозиготные «наследники» в таких семьях рождаются с частотой 25 %, гетерозиготные – (носители одного мутантного гена) – с частотой 50 %, наконец, 25 % потомков в таком браке могут не получить патологического гена и ничем не отличаться от лиц из здоровой популяции.

Приводим рисунок 2 (схема наследственной передачи семейной ГХС), который показывает путь передачи гетерозиготной доминантной мутации (лица мужского пола обозначены квадратами, лица женского пола – кружками).

Носители мутантного гена семейной ГХС на этом рисунке имеют двуцветную характеристику.

В семьях, где один из родителей имеет доминантный мутантный ген (вызывающий ГХС), а второй родитель обладает здоровым набором генов, вероятность наследования патологического доминантного гена, как упоминалось, составляет 50 %. Иначе говоря, у половины потомков в таком браке можно ожидать рождения «гетерозигот» с семейной ГХС.

Итак, первичные ДЛП могут быть обусловлены одним «главным» мутантным геном (моногенные семейные ДЛП), причем мутации этого гена могут быть разными, т. е. они гетерогенны.

В большинстве случаев первичные ДЛП являются следствием взаимодействия нескольких нуклеотидных полиморфизмов в ансамбле второстепенных полигенов, участвующих в регуляции липидного метаболизма. Это полигенные ДЛП в семьях с наследственным предрасположением к ДЛП, к которому присоединяются неблагоприятные факторы внешней среды (например, избыток животных жиров и ХС в рационе и пр.) или отягощающие сопутствующие заболевания (метаболический синдром, сахарный диабет, ожирение).

Рис. 2. Схема наследственной передачи семейной ГХС Если появление ДЛП при моногенном семейном наследовании неизбежно, то развитие ДЛП при наследовании нуклеотидных полиморфизмов наступает необязательно.

Книга Борис Липовецкий. Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежи 1.4.1. Моногенные (семейные) ДАП Рассмотрим вначале конкретные типы моногенных ДЛП.

Для наших широт наиболее типична семейная ГХС по причине дефицита или дефекта рецепторов ЛПНП в печеночных и других соматических клетках или их низкой функциональной активности (в связи с дефектом структуры).

Следствие этого – накопление ЛПНП-частиц – основных носителей ХС – в циркулирующей крови.

При относительно частых гетерозиготных формах семейной ГХС (1 случай на 500 человек населения) уровень ХС крови у этих лиц обычно колеблется в пределах 8-10 ммоль/л (350–500 мг/дл). В редких случаях гомозиготной семейной ГХС (1 случай на 1 млн жителей) уровень ХС крови достигает 15–20 ммоль/л (650-1000 мг/дл).

Нуклеотидная цепь гена рецептора ЛПНП состоит примерно из 45 тысяч нуклеотидов. Надо полагать, что при ее построении вероятность «ошибки» или мутации довольно велика, причем эти «сбои» могут возникать в разных участках нуклеотидной цепи, способны «закрепляться» и наследоваться. Описано около 1500 вариантов мутаций, ведущих к семейной ГХС и вызывающих нарушение работы рецепторов ЛПНП.

Один из вариантов этой мутации довольно широко распространен среди восточно-европейских евреев – «ашкенази», предки которых были выходцами из Литвы, из-за чего мутация получила название «литовской». Интересно, что среди евреев испанского происхождения – давних жителей Средиземноморья (евреев-«сефардов») – «литовская» мутация не встречается.

Среди франко-канадцев и жителей ЮАР с голландскими корнями частота этого заболевания очень высока (1 случай на 100–300 человек), что получило название «эффекта основателя». Это объясняют тем, что в относительно ограниченной популяции заключаются в основном только «внутренние» браки, т. е. эта этническая группа почти не смешивается с более широкими слоями населения, что увеличивает шанс появления генетически обусловленной патологии.

Мутации семейной ГХС, связанные с дефектом гена рецепторов ЛПНП, возникают в одном из генетических локусов 19-й хромосомы.

Другой вариант семейной ГХС характеризуется нарушением структуры апопротеина В-100 – ключевого белка ЛПНП. В этом случае нормальные рецепторы ЛПНП плохо распознают ЛПНП и плохо связываются с ними, поскольку апо В-100 является лигандом (связующим звеном) рецепторов ЛПНП. Ген, контролирующий структуру апо В-100, локализуется во 2-й хромосоме. Мутация этого гена влечет за собой дефект апо В-100, что приведет к плохой эвакуации ЛПНП из циркулирующей крови. Это другой вариант семейной ГХС. Данный тип мутации чаще всего встречается среди народов, населяющих страны Западной Европы.

Оба описанных варианта семейной ГХС имеют характер доминантных мутаций.

Описан третий (редкий) вид семейной ГХС, который носит аутосомно-рецессивный характер (ARH). Мутация была обнаружена в одной ливанской семье и получила название «ливанской». Мутация локализуется в одном из генов 1-й хромосомы. Этот ген «отвечает» за синтез транспортного белка, переносящего комплекс – рецептор ЛПНП + ЛПНП – с поверхности печеночных клеток внутрь, к органоидам, которые должны утилизировать ЛПНП. Если указанный транспортный белок не способен переносить комплексы рецептор ЛПНП+ ЛПНП внутрь клетки, они скапливаются на мембране и блокируют дальнейшее связывание ЛПНП. Следствием этого будет задержка ЛПНП в периферической крови, т. е. ГХС.

Недавно открыт еще один – 4-й – вид моногенной аутосомно-доминантной мутации, тоже приводящей к семейной ГХС. Это результат мутации одного из генов 1-й хромосомы, контролирующего синтез фермента «пропротеин-конвертазы субтилизин-кексинового типа 9», обозначаемого как PCSK-9. В зависимости от особенностей своей структуры этот фермент может либо тормозить, либо стимулировать активность рецепторов ЛПНП. В том случае, когда продуцируется PCSK-9 с повышенным сродством к рецепторам ЛПНП, деятельность этих рецепторов будет угнетаться, что приведет к ГХС.

Интересно, что мутация этого фермента может оказаться и прямо противоположной той, что описана выше. В Книга Борис Липовецкий. Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежи результате этого сродство PCSK-9 к рецепторам ЛПНП понизится, они (рецепторы ЛПНП) будут весьма активно работать, что вызовет снижение уровня ЛПНП и ХС крови. В этом случае можно говорить о мутации с положительным знаком, которая обеспечит устойчивость к развитию атеросклероза.

Известна также моногенная мутация, связанная не с ГЛП, а с дислипидемией (ДЛП) без ГХС, приводящая к распространенному атеросклерозу из-за очень низкого содержания в плазме крови антиатерогенной фракции – ЛПВП. Это редкое эндемичное заболевание – Танжерская болезнь, которая распространена на одном из островов в Западной Атлантике. Заболевание развивается вследствие гомозиготной мутации гена, локализованного в 9-й хромосоме и кодирующего синтез транспортного белка АВСА-1. Этот белок выполняет функцию специализированного внутриклеточного переносчика свободного ХС к ключевому апопротеину ЛПВП – апо А1. Если в организме возникает дефицит АВСА, блокируется образование зрелых, функционально активных форм ЛПВП. Помимо нехватки транспортного белка (АВСА-1), при Танжерской болезни значительно снижается также содержание апобелков А-1 и A-II – ключевых белков ЛПВП, без которых их синтез невозможен.

Дефицит ЛПВП-3 и ЛПВП-2 резко снижает обратный транспорт ХС с поверхности периферических клеток в печень.

ХС задерживается в тканях, в том числе накапливается в сосудистой стенке, что ведет к образованию атеросклеротических бляшек, хотя ГХС при этом не развивается.

В литературе описаны и другие гомозиготные мутации, связанные с дефектами других белковых транспортеров, переносящих стерины, – это ABCG-5, ABCG-8. При нарушенной структуре этих белков выход стеринов из клеток резко затрудняется [К. Berge et al., 2000].

Как правило, такие дефекты сопровождаются повышенным всасыванием растительных стеринов [J. Horton et al., 2002], что приводит к сито-стеролемии, хотя ГХС отсутствует. Поскольку необходимых белковых переносчиков стеринов мало, в организме нарушается способность выделять стерины, которые постепенно накапливаются в печени. Это влечет за собой подавление синтеза рецепторов ЛПНП, что в дальнейшем тоже может вызвать ГХС.

Дислипидемические состояния, характеризующиеся избирательным снижением уровня ЛПВП (без ГХС и без ГТГ) встречаются довольно часто во всех регионах мира, хотя они не связаны с Танжерской болезнью. При гетерозиготном носительстве дефектного гена АВСА-1 Танжерская болезнь не развивается, но содержание ЛПВП-фракции бывает отчетливо сниженным, что делает таких людей подверженными атеросклерозу [М.Ю. Мандельштам, В. Б. Васильев, 2008]. Даже один патологический аллель гена, управляющего синтезом белка АВСА-1, может оказать отрицательное влияние на этот транспортный белок и сделать его недостаточно функциональным.

В некоторых случаях дефицит ЛПВП развивается как результат аномалии в строении генов, контролирующих синтез лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), участие которой необходимо для эстерификации свободного ХС. Этот дефект возникает как результат полигенной патологии при комбинации нескольких функционально значимых нуклеотидных полиморфизмов (в нескольких генетических локусах).

Еще один моногенный (генетически обусловленный) рецессивный дефект – причина редкой формы дислипидемии – абеталипопротеинемии. При этом типе ДЛП нарушается синтез апопротеина В, резко тормозится образование ЛПНП-частиц и снижается уровень ХС и ТГ крови. Хотя в этом случае исчезает почва для развития атеросклероза, развиваются серьезные нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы, поскольку при крайнем дефиците ЛПНП в первую очередь страдает трофика нервных клеток и их отростков.

Из других мало известных моногенных дефектов, связанных с развитием ДЛП, можно указать на мутацию гена, управляющего продукцией скевенджер-рецепторов. Функция этих клеточных образований печени заключается в том, чтобы захватывать возвращающиеся в печень ЛПВП, нагруженные ХС, который они принесли с периферии. Если функция скевенджер-рецепторов нарушена, ЛПВП плохо проникают в печень, их концентрация в периферической крови повышается, но функция парализуется, т. к. они нагружены ХС до предела и больше не могут выполнять свою антиатерогенную миссию [D. Osgood et al., 2003]. Уровень общего ХС крови при этом повышается.

Таким образом, иногда приходится сталкиваться с больными, у которых ЛПВП много, но функционально они неактивны. Иначе говоря, встречаются индивиды с высоким содержанием ЛПВП-частиц, а их защищенность от атеросклероза находится на очень низком уровне.

Книга Борис Липовецкий. Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежи Похожая ситуация возникает при генетически обусловленной недостаточности триглицеридлипазы, которая плохо расщепляет ТГ, не освобождает от них ЛПВП, что резко тормозит антиатерогенную функцию этих частиц [R.

Hegele et al., 1991].

Плохая работоспособность ЛПВП может быть связана не только с их дефицитом, но с генетически обусловленной патологией (недостатком) переносящих липиды транспортных белков. Так, при недостатке такого транспортного белка, как СЕТР (переносит ХС-эстеры и ТГ), затрудняется мобилизация эстерифицированного ХС из ЛПВП, эти частицы укрупняются, перегружаются ХС и вместо акцепторов ХС становятся его донорами [ILLUMINATE, 2006]. При этом концентрация ХС ЛПВП в периферической крови доходит до 70 мг/дл (1,8 ммоль/л) и выше. На этом примере еще раз можно убедиться в том, что не всегда высокое содержание антиатерогенной фракции липопротеидов (ЛПВП) в циркулирующей крови гарантирует защиту от атеросклероза. Одного такого больного мы наблюдали.

Приводим наше наблюдение № 1.

Больной С., 65 лет (1995 г.). В марте 1995 г. больной перенес острый инфаркт миокарда на переднебоковой стенке левого желудочка. При осмотре в домашних условиях через 3 дня после сердечного приступа (больной отказался от госпитализации) состояние больного удовлетворительное, пульс – 60 уд/мин, АД= 140/80 мм рт. ст. В анамнезе – много лет АГ, нерегулярно принимал гипотензивные препараты. В 1980 г. (в возрасте 50 лет) перенес первый инфаркт миокарда. В мае 1995 г. при исследовании липидного состава крови общий ХС = 308 мг/дл (7,9 ммоль/л), ТТ=185 мг/дл (2,1 ммоль/л), ХС ЛПВП = 91 мг/дл (2,3 ммоль/л), ХС ЛПНП= 180 мг/дл (4,6 ммоль/л), коэффициент атерогенности – 2,4 ед.

РЕЗЮМЕ.

Встречаются и другие формы генетически детерминированных дислипидемий, например, комбинированная гиперлипидемия, при которой повышен уровень и ХС, и ТГ. Этот вид ДЛП (ГЛП) возникает в результате мутации гена, контролирующего синтез транскрипционной ДНК, которая описана под названием Upstream Stimulatory Factor (USF-1). Это также моногенная мутация, при которой главным образом нарушается элиминация ЛПОНП, а значит и ТГ, из циркулирующей крови. Впервые данная мутация была идентифицирована в Финляндии и в своем гетерозиготном варианте, по-видимому, обусловливает ГТГ у лиц с метаболическим синдромом. Авторы, описавшие эту мутацию [P. Pajukanta et al., 2004], рассматривают USF-1 как регулятор работы других генов, который посредством РНК кодирует синтез ряда белков – участников обмена и транспортировки апопротеинов А-2, С-3, Е, АВСА-1 и др.

Особого внимания требует оценка генетической детерминации апопротеина Е. По данным исследователей из Южной Кореи [Н. Oh et al., 2008], установлено несколько изоформ апоЕ (апо Е-2, апо Е-3, апо Е-4), которые могут встречаться в разных комбинациях, что зависит от наследственно обусловленного генотипа. Было установлено, что у большинства практически здоровых лиц, не имеющих ДЛП, обычно встречается генотип Е-З/Е-З (гомозиготный) или аллели Е-З/Е-2 либо Е-З/Е-4 (гетерозиготные). В некоторых случаях (из-за наличия определенных нуклеотидных полиморфизмов в каких-то генах) образуются генотипы Е-2/Е-2 или Е4/Е4, при которых продуцируются неполноценные апопротеины Е [D. Betteridge & J. Morrell, 2003]. В части таких случаев возникает предрасположенность к развитию тяжелой комбинированной гиперлипидемии, близкой к III типу по классификации Фредриксона. В дальнейшем (с возрастом) у лиц с подобными нарушениями высока вероятность развития деменции или состояний, близких к синдрому Альцгеймера.

На 79 конгрессе Европейского общества по изучению атеросклероза в Швеции (2011) испанские исследователи [М.

Solancs et al.] сообщили о двух мутациях, которые они обнаружили у 9 обследованных с III типом ГЛП (они обозначили их как R136S и AL149).

Книга Борис Липовецкий. Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежи Рис. 3. Липоидные дуги роговицы Рис. 4. Ксантелазмы Из моногенных мутаций чаще всего приходится сталкиваться с семейными ГХС, связанными с дефицитом рецепторов ЛПНП или нарушениями структуры самих ЛПНП-частиц.

Приводим характерные признаки клинических проявлений ГХС. На рисунках 3 и 4 видны липоидные дуги роговицы (верхний рисунок) и ксантелазмы (нижний рисунок).

На рисунках 5 и 6 показаны сухожильные ксантомы пястно-фаланговых суставов и ахилловых сухожилий.

Рис. 5. Сухожильные ксантомы пястно-фаланговых суставов Рис. 6. Сухожильные ксантомы ахилловых сухожилий Книга Борис Липовецкий. Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежи 1.4.2. Полигенные ДЛП Популяционные обследования, нацеленные на выявление дислипидемических состояний, в основном выявляют первичные ДЛП, имеющие характер полигенных, т. е. вызванных генетически обусловленными нуклеотидными полиморфизмами, создающими наследственное предрасположение к этим состояниям.

Обследование взрослого населения городов европейской части России выявило 15–20 % индивидов с такими нарушениями, которые реализуются в условиях дополнительных неблагоприятных факторов внешней среды, например, это может быть рацион, содержащий много животных жиров, сахаристых продуктов; малоподвижный образ жизни;

курение; стрессы и пр.

Надо признать, что контролировать липидный состав крови с помощью диеты и лекарственных препаратов значительно легче при полигенных ДЛП, тогда как моногенные ДЛП труднее поддаются терапевтическому воздействию.

Что касается проявлений полигенных ДЛП, то чаще всего это умеренная ГХС или гипертриглицеридемии (ГТГ в пределах 2,0–2,5 ммоль/л).

Если патологическое значение ГХС в настоящее время ни у кого не вызывает сомнений, то в отношении вредного воздействия умеренного повышения уровня ТГ крови единой точки зрения нет. В современной литературе все больше работ, в которых придается патологическое значение постпрандиальной ГТГ, т. е. повышению концентрации ТГ в плазме крови через 1–2 часа после еды. Надо иметь в виду, что главные носители ТГ – ЛПОНП, которые являются основным субстратом для продукции ЛПНП – главного виновника процесса инфильтрации липидов в сосудистую стенку после своей модификации.

Установлены реципрокные взаимоотношения между ТГ и ЛПОНП, с одной стороны, и ЛПВП, с другой. Чем выше уровень ЛПОНП, тем ниже содержание ЛПВП. Недаром в последних руководствах по липидологии предлагается говорить не столько о ХС ЛПНП, как показателе риска атеросклероза, сколько о ХС, не связанном с ЛПВП. Этот ХС рассчитывается как разность между общим ХС и суммой ХС ЛПОНП, ХС ЛП промежуточной плотности (ХС ЛППП) и ХС ЛПНП. Еще проще этот показатель атерогенного ХС рассчитывать как разницу между общим ХС и ХС ЛПВП [ESC/EAS Guidelines, 2011]. Именно этот ХС является опорным критерием для оценки патологического значения ГХС.

Книга Борис Липовецкий. Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежи 1.4.3. Клинические проявления дислипидемий Наиболее тяжелые гомозиготные моногенные формы гиперхолестеринемии чаще всего начинают проявляться с 5–7 лет, когда у ребенка возникают желтоватые, возвышающиеся над кожей пятна – ксантомы – на разгибательных поверхностях рук, в области локтей, а иногда и в других участках кожи, например в ягодичной области. В более старшем возрасте формируются сухожильные ксантомы в области пястно-фаланговых суставов и ахилловых сухожилий (рис. 5 и 6).

Конец ознакомительного фрагмента.

Книга Борис Липовецкий. Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежи Примечания – по старой терминологии альфа-ХС – ХС ЛПВП, бета-ХС – ХС ЛПНП, пребета-ХС – ХС ЛПОНП Книга Борис Липовецкий. Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежи

ОГЛАВЛЕНИЕ

5.2.3. Возможности современных инструментальных методов обследования для диагностики атеросклероза Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)



Похожие работы:

«ФРАГМЕНТ Константин Илиев ПОРАЖЕНИЕТО ХРОНИКА ОТ КРАТКОТО СТОЛЕТИЕ Тази книга има автобиографичен характер. Променени по обясними причини са почти всички имена, както и описанието на някои второстепенни обстоятелства. Мемоаристиката по думите на Йосиф Бродски е последната крепост на реализма. Това, че този достоен човек с не особена симпатия споменава този литературен термин, не можа да ме накара да се впусна в ненужни стилистични упражнения. Разбирам реалистичното писане единствено като...»

«Autodesk Руководство по лицензированию ©2011 Autodesk, Inc. All Rights Reserved.Без специального разрешения корпорации Autodesk воспроизведение данной публикации или какой-либо ее части воспрещается в любой форме, любыми способами и для любых целей. Перепечатка определенных материалов, включенных в данную публикацию, осуществляется с разрешения владельца авторских прав. Товарные знаки The following are registered trademarks or trademarks of Autodesk, Inc., and/or its subsidiaries and/or...»

«Книга Екатерина Вильмонт. Подсолнухи зимой скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежих книг! Подсолнухи зимой Екатерина Вильмонт 2 Книга Екатерина Вильмонт. Подсолнухи зимой скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежих книг! 3 Книга Екатерина Вильмонт. Подсолнухи зимой скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежих книг! Екатерина Вильмонт Подсолнухи зимой 4 Книга Екатерина Вильмонт. Подсолнухи зимой скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежих...»

«Александр Солженицын Александр Александр солженицын солженицын cобрание cочинений cобрание cочинений в тридцати томах том седьмой КРАСНОЕ КОЛЕСО повествованье в отмеренных сроках УЗЕЛ I Август Четырнадцатого книга 1 МОСКВА 2006 ББК 84Р7-4 С60 КРАСНОЕ КОЛЕСО повествованье в отмеренных сроках редактор-составитель Наталья Солженицына дизайн, макет Валерий Калныньш © А. И. Солженицын, ISBN 5-94117-166- © Время, ISBN 5-9691-0032-3 (общий) действие первое революция Только топор может нас избавить, и...»

«Каббала: медитации для изучения Древа Жизни Билл Хайдрик Введение Большинство мистиков, ритуалистов и оккультистов много рассуждают о каббале, но на удивление немногие используют ее на практике. Вплоть до середины XIX века все сочинения на эту тему пестрели цитатами из пяти—шести текстов эпохи Возрождения, написанных отнюдь не каббалистами, или же просто разрозненными фрагментами этой древней умозрительной системы мистицизма. В Маге Баррета (особенно в современных изданиях) ошибок в написании...»

«Организация Объединенных Наций A/HRC/14/2 Генеральная Ассамблея Distr.: General 15 March 2010 Russian Original: English Совет по правам человека Четырнадцатая сессия Пункт 6 повестки дня Универсальный периодический обзор Доклад Рабочей группы по универсальному периодическому обзору* Катар * Ранее выпущен под условным обозначением A/HRC/WG.6/7/L.1. Незначительные поправки были добавлены под руководством секретариата Комитета по правам человека на основе редакционных изменений, сделанных...»

«Пакет Biblatex-GOST Оформление библиографии по ГОСТ 7.0.5—2008 Олег Доманов Version 1.0 odomanov@yandex.ru 15 февраля 2014 г. Содержание 4.7. Оформление патентов...... 1 14 1. Введение 1.1. Лицензия............. 4.8. Оформление стандартов..... 2 15 1.2. Установка............. 2 16 5. Работа с пакетом 1.3. Важные изменения в этой версии 2 5.1. Новые опции и значения опций. 5.2. Команды цитирования...... 2 2. Назначение пакета 5.3. Описание многотомных...»

«ТЩАТЕЛЬНО ОТОБРАННЫЕ ПЕСНИ Сборник текстов Составитель С. В. Дужин 1 А у нас во дворе Музыка А.Островского Слова Л.Ошанина А у нас во дворе есть девчонка одна, Между шумных подруг неприметна она, Никому из ребят неприметна она. Припев: Я гляжу ей вслед, Ничего в ней нет. А я все гляжу, Глаз не отвожу. Есть дружок у меня, я с ним с детства знаком, -Но о ней я молчу даже с лучшим дружком, Почему-то молчу даже с лучшим дружком. Припев. Не боюсь я, ребята, ни ночи, ни дня, Ни крутых кулаков, ни...»

«Ju.I. Podoprigora Deutsche in PawloDarer Priirtysch Almaty • 2010 УДК 94(574) ББК 63.3 П 44 Gutachter: G.W. Kan, Dr. der Geschichtswissenschaften S.K. Achmetowa, Dr. der Geschichtswissenschaften Redaktion: T.B. Smirnowa, Dr. der Geschichtswissenschaften N.A. Tomilow, Dr. der Geschichtswissenschaften Auf dem Titelblatt ist das Familienfoto des Pawlodarer Unternehmers I. Tissen, Anfang des XX. Jahrhunderts Ju.I. Podoprigora П 44 Deutsche in Pawlodarer Priirtysch. – Almaty, 2010 – 160 с. ISBN...»

«Extensa Cерии 5630Z/5230 Краткое руководство Copyright © 2008. Acer Incorporated. Все права сохранены. Краткое руководство ноутбуков Extensa серии 5630Z/5230 Первый выпуск: 07/2008 Компания Acer Incorporated не делает никаких утверждений и не дает никаких гарантий, ни выраженных в явной форме, ни подразумеваемых, относительно содержания настоящей публикации и, в частности, заявляет об отказе от подразумеваемых гарантий пригодности данного продукта для продажи или использования в конкретных...»

«КНИГА PURITY HERBS ТОМ III: МИР ТРАВ И РАСТЕНИЙ PURITY HERBS ЧАСТЬ I: Исландские травы и растения Purity Herbs LLC, 2012 Purity Herbs LLC КНИГА PURITY HERBS. ТОМ III: МИР ТРАВ И РАСТЕНИЙ PURITY HERBS ЧАСТЬ I: Исландские травы и растения www.purityherbs.ru Часть I: Исландские травы и растения Стр. Исландская трава/растение Стр. Исландская трава/растение Стр. Исландская трава/растение Стр. Исландская трава/растение 1. Базилик обыкновенный ) 10. Исландский мох 19. Подмаренник жёлтый 28....»

«Валерий Писигин Оживший Подмастерье в гнезде отрадных мыслей (Джон Рёскин и Марсель Пруст)* О Рёскине я впервые узнал из книги Марселя Пруста Памяти убитых церквей. Прочтение этой небольшой книги, изданной в Москве в 1999 году издательством Согласие, стало для меня откровением. Вопервых, с помощью этой книги я смог сделать шаги к прустовскому роману В поисках утраченного времени; во-вторых, Пруст настроил мое зрение, как настраивают бинокль или подзорную трубу, чтобы лучше видеть то, что...»

«184/2010-93309(1) АРБИТРАЖНЫЙ СУД РЕСПУБЛИКИ ТАТАРСТАН Кремль, корп. 1 под. 2, г.Казань, Республика Татарстан, 420014 E- mail: info@tatarstan.arbitr.ru http://www.tatarstan.arbitr.ru тел. (843) 292-96-86, 292-07-57 Именем Российской Федерации РЕШ ЕН ИЕ г. Казань Дело № А65-38132/2009 СА1-42 Резолютивная часть решения объявлена 11 мая 2010. Полный текст решения изготовлен 18 мая 2010 года. Арбитражный суд Республики Татарстан в составе председательствующего судьи Сальмановой Р.Р., судей...»

«Содержание 1. Пояснительная записка 1.1. Введение 1.1.1. Актуальность и область применения дисциплины 1.1.2. Роль и место дисциплины в структуре подготовки выпускников. 3 1.1.3. Особенности изучения дисциплины 1.1.4. Структура дисциплины 1.2. Цель и задачи преподавания учебной дисциплины 1.3. Место дисциплины в учебном процессе 1.4. Требования к знаниям, умениям и навыкам, которые должны иметь обучающиеся до начала (вход) и после окончания (выход) изучения учебной дисциплины 1.5....»

«Андрей Сергеевич Орлов Ландшафтный дизайн на компьютере Введение Данная книга предназначена для тех, кто решил самостоятельно создавать ландшафтный дизайн программными средствами. Если вы планируете построить дом или сделать красивым загородный участок, прилегающий к уже готовому дому, то это издание поможет вам. Ознакомившись со всеми главами книги, можно без особого труда пользоваться предлагаемыми программами, создавать красивые пейзажи, проектировать элементы дизайна участка загородного...»

«ЛОБСАНГ РАМПА ты ВЕЧЕН СОФИЯ 2001 Редактор: И.Старых Обложка: О. Куклина Лобсанг Рампа. Ты вечен. Перев. с англ. — К.: София, Ltd., 2001. —160 с. Ты вечен — это тридцать уроков быстрого совершенствования психического развития, преподанные тибетским ламой, великим мастером оккультизма и прекрасным писателем. Читателям понравится эта книга Лобсанга Рампы. Те, кто впервые встречается с работами этого необыкновенного человека, будут поражены и очарованы. Рампа, первые книги которого описывали его...»

«Са‘ид бин ‘Али бин Вахф аль-Кахтани Крепость мус ульманина Из слов помИнанИя аллаха, встречающИхся в Коране И сунне Москва | Умма | 2013 www.musulmanin.com УДК 28-53 ББК 86.38-5 К79 Собрал и подготовил к изданию Са‘ид бин ‘Али бин Вахф аль-Кахтани Перевёл с арабского Абдулла Нирша Финансовую помощь в выпуске этого издания оказал Абу Ибрагим, да воздаст ему Аллах благом Крепость мусульманина / Сост. С. аль-КахК79 тани ; пер. с араб. А. Нирша ; указ. К. Кузнецов. — 2-е изд., стереотип. — М. :...»

«Издательство Вакифа Ихласа №: 3 КИТAБ-УС-СAЛAТ МОЛИТВЕННИК (Книra о Нaмaзе) Подrотовил ХAСAН ЯВAШ Вопросительный Адрес: HAKKAТ KТBЕV Darefeka Cad. No: 57 P. K. 35 34262 Tel: 90.212.523 45 56 – 532 58 43 Fax: 90.212.525 59 79 http://www.hakikatkitabevi.com e-mail: bilgi@hakikatkitabevi.com Fatih-STANBUL/TURKEY 1999 Bask: hls Gazetecilik A.. STANBUL Tel: 90.212.454 30 00 Припоминание: Миссионери трудятся расширять христианство, книгоиздальство “Хакикат” - правда – в Стамбуле – стремтся...»

«Департамент образования города Москвы Северо-Восточное окружное управление образования Государственное бюджетное образовательное учреждение города Москвы кадетская школа № 1778 Московский Шереметьевский кадетский корпус Москва, 129346 ул. Коминтерна, д. 52 E-mail: kadet1778@yadex.ru тел. / факс 8-499-184-23-36 УТВЕРЖДАЮ И.О.Директора: Е.М. Дементьева Рабочая программа по Географии 6 А, 6 Б класс, 2 часа в неделю, всего 70 часов Учитель: Панфилов Н.А. 2013/2014 учебный год Пояснительная записка...»

«Анализ данных с R (II). © А. Б. Шипунов, А. И. Коробейников‡, Е. М. Балдин dactylorhiza@gmail.com ‡ asl@math.spbu.ru E.M.Baldin@inp.nsk.su Эмблема R взята с официального сайта проекта http://developer.r-project.org/Logo/ Оглавление 7. Интеллектуальный анализ данных или Data Mining 3 7.1. Графический анализ многих переменных............... 4 7.2. Сокращение размерности......................... 6 7.3. Классификация без обучения.................»














 
© 2014 www.kniga.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Книги, пособия, учебники, издания, публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.