WWW.KNIGA.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Книги, пособия, учебники, издания, публикации

 


Pages:     | 1 ||

«Перекрестная ссылка на родственные заявки По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США № 60/667335, поданной 31 марта 2005 г, ...»

-- [ Страница 2 ] --

Многоатомные спирты и углеводороды разделяют одни и те же признаки в своей основной цепи, т.е. СНОН-СНОН-, который ответственен за стабилизацию белков. Многоатомные спирты включают такие соединения, как сорбит, маннит, глицерин и полиэтиленгликоли (PEG). Эти соединения представляют собой прямоцепочечные молекулы. С другой стороны, углеводороды, такие как манноза, рибоза, сахароза, фруктоза, трегалоза, мальтоза, инозит, представляют собой циклические молекулы, которые могут содержать кето или альдегидную группу. Было продемонстрировано, что эти 2 класса соединений эффективны при стабилизации белка против денатурации, вызванной повышенной температурой и замораживанием-оттаиванием, или процессом лиофилизации. В вариантах осуществления, при которых у индивидуумов имеется диабет, подходящие углеводороды включают галактозу, арабинозу, лактозу или любой другой углеводород, который не оказывает побочных эффектов на пациента с диабетом, т.е. углеводород не метаболизируется с получением неприемлемо больших концентраций глюкозы в крови. Такие углеводороды хорошо известны в данной области как подходящие для больных диабетом. Сахароза или фруктоза подходят для использования с соединением у индивидуумов, не страдающих диабетом.

В некоторых вариантах осуществления, если включен стабилизатор, то соединение стабилизируется многоатомным спиртом, таким как сорбит, маннит, инозит, глицерин, ксилит и сополимер полипропилена/этиленгликоля, а также различными PEG с молекулярными массами 200, 400, 1450, 3350, 4000, 6000 и 8000). Маннит представляет собой пример конкретного многоатомного спирта. Другим полезным признаком описанных здесь лиофилизированных препаративных форм является поддержание тоничности лиофилизированных препаративных форм тех же компонентов препаративных форм, которые служат для поддержания их стабильности. Маннит представляет собой конкретный многоатомный спирт, используемый для этой цели.

В Фармакопее США (USP) указано, что к препаратам, содержащимся в контейнерах множественных доз, должны добавляться противомикробные средства в бактериостатических или фунгостатических концентрациях. Они должны присутствовать в адекватной концентрации во время применения для предотвращения размножения микроорганизмов, неизбежно вводимых в препарат при удалении части содержимого иглой для подкожных инъекций и шприцем, или с использованием другого инвазивного средства для доставки, такого как инжектор. Следует провести оценку противомикробных средств для того, чтобы удостовериться в их совместимости со всеми другими компонентами состава, и их активность следует оценить в общем составе для того, чтобы удостовериться в том, что конкретный агент, который эффективен в одной препаративной форме, не является неэффективным в другой препаративной форме. Нередко обнаруживается, что конкретное противомикробное средство эффективно в одной препаративной форме, но неэффективно в другой препаративной форме.





Консервант в обычном фармацевтическом смысле представляет собой вещество, которое предотвращает или ингибирует микробный рост и может добавляться к фармацевтическим препаративным количество консерванта невелико, оно тем не менее может воздействовать на общую устойчивость пептида.

Хотя количество консерванта для использования в фармацевтических композициях может находиться в диапазоне от 0,005 до 1,0% (мас./об.), обычный диапазон для каждого консерванта, отдельно или в комбинации с другими, составляет: бензиловый спирт (0,1-1,0%), орм-крезол (0,1-0,6%) или фенол (0,1-0,8%) или комбинацию метил (0,05-0,25%) и этил- или пропил-, или бутил- (0,005-0,03%) парабенов.

Парабены представляют собой сложные эфиры низших алкилов пара-гидроксибензойной кислоты. Подробное описание каждого консерванта представлено в документах "Remington's Pharmaceutical Sciences", а также Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Vol. 1, 2nd ed., Avis et al. Ed., Mercel Dekker, New York, N.Y. (1992).

Прамлинтид, 2528'29Про-h-амилин, не имеет тенденции адсорбироваться на стекле в стеклянных контейнерах при присутствии в жидкой форме, поэтому поверхностно-активного вещества не требуется для дополнительной стабилизации фармацевтической препаративной формы. Однако в отношении соединений, которые имеют такую тенденцию при присутствии в жидкой форме, в их препаративной форме следует использовать поверхностно-активное вещество. Эти препаративные формы можно затем лиофилизировать. Поверхностно-активные вещества часто вызывают денатурацию белка и вследствие гидрофобного разрыва, и путем разделения солевых мостиковых связей. Относительно низкие концентрации поверхностно-активного вещества могут обладать сильной денатурирующей активностью ввиду сильных взаимодействий между частями поверхностно-активного вещества и реактивными сайтами белков. Однако целесообразное использование этого взаимодействия может стабилизировать белки против межповерхностной или поверхностной денатурации. Поверхностно-активные вещества, которые могут дополнительно стабилизировать пептид, могут необязательно присутствовать в диапазоне примерно от 0, до 0,3% (мас./об.) всей препаративной формы и включают полисорбат 80 (т.е. полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат), CHAPS® (т.е. 3-[(холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфонат), BRIJ® (т.е. Brij 35, который представляет собой (простой лауриловый эфир полиоксиэтилена (23)), полоксамер или другое неионное поверхностно-активное вещество.

Может также быть желательным добавление хлорида натрия или другой соли для регулирования тоничности фармацевтической препаративной формы, в зависимости от выбранного регулятора тоничности. Однако это необязательно и зависит от конкретной выбранной препаративной формы. Парентеральные препаративные формы обычно могут быть изотоничными или по существу изотоничными.



Подходящим носителем для парентеральных продуктов является вода. Воду подходящего качества для парентерального введения можно получить или дистилляцией, или обратным осмосом. Вода для инъекций представляет собой предпочтительный водный носитель для использования в фармацевтических инъецируемых препаративных формах.

Возможно присутствие других ингредиентов в фармацевтических препаративных формах. Такие дополнительные ингредиенты могут включать, например, смачивающие агенты, эмульгаторы, масла, антиоксиданты, наполнители, модификаторы тоничности, хелатообразующие агенты, ионы металлов, маслянистые носители, белки (например, человеческий сывороточный альбумин, желатин или белки) и цвиттерион (например, аминокислота, такая как бетаин, таурин, аргинин, глицин, лизин и гистидин).

Кроме того, растворы полимеров или смеси с полимерами обеспечивают возможность контролируемого высвобождения пептида. Конечно, такие дополнительные ингредиенты не должны неблагоприятно воздействовать на общую стабильность предоставленной здесь фармацевтической препаративной формы.

Контейнеры также представляют собой неотъемлемую часть инъекционной препаративной формы и могут считаться компонентом, потому что нет контейнера, который является полностью инертным или каким-то образом не воздействует на содержащуюся в нем жидкость, особенно, если жидкость водная.

Поэтому выбор контейнера для определенного инъекционного раствора должен основываться на учете состава материала контейнера, а также раствора и обработки, которой она будет подвергнута.

Адсорбцию пептида на стеклянную поверхность флакона также при необходимости можно минимизировать использованием борсиликатного стекла, например, борсиликатного стекла Wheaton Туре I #33 (Wheton Type 1-33) или его эквивалента (Wheton Glass Co.). Другие продавцы флаконов и кассет из аналогичного борсиликатного стекла, приемлемых для изготовления, включают Kimbel Glass Co., West Co., Bunder Glass GMBH и Forma Vitrum. Биологические и химические свойства соединения можно стабилизировать составлением и лиофилизацией в сывороточном флаконе из борсиликата Wheton Type 1-33 до конечной концентрации 0,1 мг/мл и 10 мг/мл соединения в присутствии 5% маннита и 0,02% Tween 80.

Для обеспечения возможности введения иглы от шприца для подкожных инъекций во многодозовый флакон и обеспечения его повторной герметизации, как только удалена игла, открытый конец каждого флакона обычно закупоривают крышкой в виде резиновой пробки, удерживаемой на месте алюминиевой лентой. В качестве крышки для инъекционного лекарственного средства можно использовать пробки для стеклянных флаконов, таких как West 4416/50, 4416/50 (с тефлоновым покрытием) и 4406/40, Abbott 5139, или любую эквивалентную пробку. Эти пробки совместимы с пептидом, а также другими использованием видов применения пациентами, например, пробка может выдержать по меньшей мере примерно 100 инъекций. Альтернативно, пептид может быть лиофилизирован во флаконах, шприцах или кассетах для последующего растворения. Жидкими препаративными формами по изобретению можно заполнить одно- или двухкамерные кассеты, или одно- или двухкамерные шприцы.

Каждый из компонентов описанной выше фармацевтической композиции известен в данной области и описан в документе Parenteral Medications, Vol. 1, 2nd ed., Avis et al. Ed., Mercel Dekker, New York, N.Y. 1992, который полностью включен сюда в качестве ссылки.

Способ изготовления указанных выше жидких препаративных форм в целом включает стадии компаундирования, стерилизационной фильтрации и заполнения. Процедура компаундирования включает растворение ингредиентов в определенном порядке (например, консерванта с последующим растворением стабилизаторов/агентов, регулирующих тоничность, буферов и пептида) или растворением в одно и то же время.

Альтернативные препаративные формы, например непарентеральные, могут не требовать стерилизации. Однако, если стерилизация желательна или необходима, то можно использовать любой подходящий способ стерилизации при разработке предоставленной здесь пептидной фармацевтической препаративной формы. Обычные способы стерилизации включают фильтрацию, обработку паром (влажным жаром), обработку сухим жаром, газами (например, этиленоксидом, формальдегидом, диоксидом хлора, пропиленоксидом, бета-пропиолактоном, озоном, хлорпикрином, перуксусной кислотой, метилбромидом и им подобными), воздействием источником излучения и асептической обработкой. Фильтрация представляет собой пример способа стерилизации для описанных здесь жидких препаративных форм. Стерилизационная фильтрация включает фильтрацию через фильтры с размером пор 0,45 и 0,22 мкм (1 или 2), которые могут быть соединены в серию. После фильтрации раствором заполняют соответствующие флаконы или контейнеры.

В одном варианте осуществления жидкие препаративные формы предназначены для парентерального введения. Подходящие пути введения включают внутримышечное, внутривенное, подкожное, внутрикожное, внутрисуставное, подоболочечное и им подобные. Подкожный путь введения представляет собой один конкретный путь. Также особенно подходит доставка через слизистые оболочки. Эти пути введения через слизистую оболочку включают без ограничения пероральный, интраназальный, сублингвальный, легочный и буккальный пути, которые могут включать введение пептида в жидкой, полутвердой или твердой форме. Введение этими путями требует существенно больше пептида для получения желательных биологических эффектов вследствие сниженной биологической доступности по сравнению с парентеральной доставкой. Кроме того, парентеральную доставку с контролируемым высвобождением можно достичь образованием полимерных микрокапсул, матриц, растворов, имплантатов и устройств и введением их парентерально или хирургическим средством. Примеры препаративных форм контролируемого высвобождения описаны в патентах США №№ 6368630, 6379704 и 5766627, которые включены сюда в качестве ссылки. Эти лекарственные формы могут иметь более низкую биологическую доступность вследствие захвата некоторой части пептида в полимерной матрице или устройстве. См., например, патенты США №№ 6379704, 6379703 и 6296842.

Соединения могут находиться в стандартной лекарственной форме, содержащей некоторое количество соединения, которое будет эффективно в одной или множественных дозах для лечения или содействия лечению психиатрических заболеваний и/или нежелательных побочных эффектов психиатрического лечения/лекарственных средств. Как будет хорошо понятно специалистам в данной области, эффективное количество терапевтического средства будет варьировать в зависимости от многих факторов, включая возраст и массу тела пациента, физического состояния пациента, подлежащего лечению состояния и других факторов.

Однако типичные дозы могут содержать от нижнего предела примерно 1, 5, 10, 50 до 100 мкг до верхнего предела примерно 100, 500 мкг, 1, 5, 10, 50 или 100 мг фармацевтического соединения в сутки.

Предусмотрены также другие диапазоны доз, такие как от 0,1 мкг до 1 мг соединения на дозу. Таким образом, иллюстративные дозы могут составлять 30, 60, 120, 240 или 360 мкг соединения на дозу. Дозы в сутки могут быть доставлены дискретными стандартными дозами или подаваться непрерывно в течение 24-часового периода, или любой части этого 24-часового периода. Количество доз в сутки может составлять от 1 до примерно 4 доз в сутки, хотя оно может быть больше. Непрерывная доставка может происходить в форме непрерывных вливаний. Иллюстративные дозы и скорости вливания включают от 0, нмоль/кг до примерно 20 ммоль/кг на дискретную дозу или от примерно 0,01 до примерно пкмоль/кг/мин при непрерывном вливании. Эти дозы и вливания могут доставляться внутривенным введением (в/в) или подкожным введением (п/к). Иллюстративная общая доза/доставка фармацевтической композиции, вводимой в/в, может составлять от примерно 2 мкг до примерно 8 мг/сут, тогда как общая доза/доставка фармацевтической композиции, вводимой п/к, может составлять от примерно 6 мкг до примерно 16 или 24 мг/сут.

Следующие примеры предоставлены для иллюстрации, а не ограничения изобретения.

Самцов крыс Spraguwe-Dawley® держали на бессахарном рационе и наблюдали воздействия стресса на потребление сахара. Вкратце, крысам имплантировали осмотические насосы ALZET®, содержащие носитель или крысиный амилин (300 мкг/кг/д). Всем крысам был предоставлен неограниченный доступ к стандартному корму для грызунов, воде и питьевому раствору 30% сахарозы. В последующем, питьевой раствор сахарозы удаляли, и половину крыс ежедневно подвергали легкому иммобилизационному стрессу на 3 ч в течение 3 последовательных дней. Через 3 дня крысам предоставляли сахарозу и измеряли ее суточное среднее потребление в течение 4 дней. Потребление корма также измеряли в течение 3 дней удаления сахарозы и стресса и в течение следующих 4 дней, когда возобновляли подачу сахарозы. В течение 4 дней возобновления подачи сахарозы иммобилизацию не проводили. Результаты этого анализа показаны на фиг. 1, где *обозначает Р0,05 при ANOVA (вариационном анализе) и анализами критерия Fisher LSD (минимальной значимой разницы) до и после воздействия.

На этой модели хронический стресс стимулирует долю общего количества калорий, потребляемых в виде сахара. Как показано на фиг. 1А, стресс, вызванный иммобилизацией, значительно увеличивал соотношение между средним потреблением сахарозы и корма (в % относительно исходного уровня) (солевой раствор, R), в сравнении с контрольным потреблением без вызванного стресса (солевой раствор, С). На фиг. 1А также показано, что введение амилина предотвращает увеличение соотношения между средним потреблением сахарозы и корма, ожидаемое в результате стресса, вызванного иммобилизацией.

Сравните отношение сахарозы к корму (выраженное в процентной доле исходного уровня) у крыс с вызванным стрессом, которым вводили амилин (амилин, R), и у контрольных крыс без стресса, которым вводили амилин (амилин, С). Сравните также отношение сахарозы к корму у крыс с вызванным стрессом, которым вводили амилин (амилин, R), и у крыс с вызванным стрессом, которым вводили контрольный носитель (солевой раствор) (солевой раствор, R). Как показано, введение амилина уменьшает вызванную стрессом реакцию. Соответственно, представляется, что введение амилина снижает или защищает от стресса и его воздействий.

На фиг. 1В изображены те же результаты анализа воздействий иммобилизационного стресса с точки зрения другого аспекта, потребления корма. Считают, что хотя стресс увеличивает потребление приятной на вкус пищи (например, простых сахаров), стресс уменьшает потребление менее приятной на вкус пищи (например, стандартного корма), что является типичной реакцией на стресс. Согласуясь с этим представлением, стресс без введения амилина значительно снизил потребление корма у животных, подвергнутых стрессу иммобилизации. Сравните, например, потребление корма у животных, получавших солевой раствор, иммобилизованных животных и получавших солевой раствор контрольных животных на фиг. 1В. Введение амилина также защищает от этой поведенческой реакции на стресс, на что указывают данные потребления корма на фиг. 1В.

Как описано ранее, острое воздействие стресса на потребление пищи опосредуется центральным путем CFR (Smagin et al. (1999) Am. J. Physiol. 276:R1461-1468). Этот результат может иметь поведенческие последствия, поскольку CRF, введенный в мозг животных, вызывает тревогу (Dunn et al. (1990) Brain Res. Brain Res. Rev. 15:71-100), и считают, что хронический стресс и связанное с ним увеличение центральной активности CRF играет решающую роль в развитии клинической депрессии и тревожных расстройств (Chrousos (2000) Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24:S50-S55; Koob (1999) Biol. Psychiatry 46:1167-1180). Следовательно, представляется, что амилин воздействует на центральный путь развития стресса, который, как известно, опосредует поведенческие состояния, подобные депрессии и тревоге, и может использоваться в качестве терапевтического средства для их лечения.

Для подтверждения интерпретации данных, полученных в примере 1, выполняли разнообразные анализы поведения животных для испытания анксиолитических, антидепрессантных и антипсихотических эффектов введения амилина. В выполненных поведенческих анализах используются принятые в данной области экспериментальные модели, которые демонстрируют свойства, характерные для соответствующего клинического состояния (например, тревога, депрессия, шизофрения, обсессивнокомпульсивное расстройство), и, следовательно, проявляют полную обоснованность. Известно, что эти специфические поведенческие тесты чувствительны к анксиолитическим, антидепрессантным или антипсихотическим лекарственным препаратам. Для этих анализов крысиный амилин вводили мышам в дозах в диапазоне от 0,1 до 10 мг/кг внутрибрюшинно или посредством подкожно имплантированного осмотического насоса (ALZET®), содержащего носитель или крысиный амилин, и оценивали их функцию.

Температура тела и эмоциональное состояние тесно связаны у людей, и считается, что вызванная стрессом гипертермия (SIH) у мышей имеет прогностическую достоверность для определенных тревожных/стрессовых расстройств у людей. Анализ SIH оценивает воздействие анксиолитиков или испытуемых средств на вызванную стрессом гипертермию и измеряет эндогенные эффекты этих препаратов на сердцевинную температуру тела. См., например, Zethof et al. (1994) Physiol. Behav. 55:109-115. Анксиолитики притупляют повышение температуры тела, или гипертермическую реакцию, после воздействия стресса. Животным за 60 мин до анализа вводили крысиный амилин (0,1, 1,0 или 10 мг/кг) или контрольные средства (носитель или 10 мг/кг хлордиазэпоксида). Мышей подвергали двум последовательным ректальным измерениям температуры с интервалом 10 мин. Стресс от первого измерения вызывает гипертермию, которую измеряли вторым измерением температуры. Разность между двумя величинами температуры (AT) представляла собой вызванную стрессом гипертермию. Результаты этого анализа показаны на фиг. 2, где * обозначает Р0,05. Как показано на фиг. 2, введение амилина как введение анксиолитического положительного контроля, хлордиазоэпоксида (CDP), притупляло реакцию в виде SIH.

Результаты теста SIH демонстрируют анксиолитическую активность введения амилина. Амилин также вводили хронически в дозе 300 мкг/кг/сут. посредством подкожноимплантированными насосами, и животных подвергали тесту SIH. И через 1 неделю, и через 4 недели введения хроническое вливание амилина значительно притупляло реакцию в виде SIH, как и хронически вливаемый CDP в дозе 10 мг/кг/сут.

Закапывание шариков используется в качестве модели и для тревожных, и обсессивнокомпульсивных расстройств.

См., например, Chaki et al. (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304:818-826. Анкиолитики подавляют активность в виде закапывания шариков. Мышам инъецировали испытуемое средство (крысиный амилин в дозе 0,1, 1,0 или 10 мг/кг, 20 мг/кг буспирона, или носитель) за 15-30 мин до испытания. Затем мышей помещали отдельно в чистые клетки, содержащие твердую деревянную подстилку толщиной 5 см и 20 шариков, равномерно расположенных с промежутками рядами по пять штук в каждом. Регистрировали количество шариков, закопанных через 30 мин. Результаты этого анализа показаны на фиг. 3, где * обозначает Р0,05. Как показано на фиг. 3, введение амилина, как и введение анксиолитического положительного контроля буспирона, уменьшало количество закопанных шариков.

Уменьшение закапывания шариков при введении амилина в дозе 10 мг/кг и буспирона в дозе 2 0 мг/кг было статистически значимым. Буспирон представляет собой частичный агонист 5-НТ1А и известное анксиолитическое средство. Результаты анализа закапывания шариков демонстрируют анксиолитическую активность и активность против навязчиво-компульсивного расстройства введения амилина.

Тест принудительного плавания (FST) представляет собой обычно используемый вид испытания для оценки антидепрессантной активности лекарственных препаратов. Этот тест основан на измерении времени плавания животных в резервуаре, заполненном водой. Когда крысы или мыши вынуждены плавать в глубоком цилиндре с прохладной водой, они становятся почти неподвижными и прекращают попытки избегания. Считают, что эта характерная неподвижная поза отражает подобное депрессивному состояние, и на него легко влияет широкое разнообразие антидепрессантов. См., например, Hedou et al.

(2001) Pharmacol, Biochem. Behav. 70:65-76, Chaki et al. (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304:818-826, и Porsolt et.al (1977) Nature 266:730-732. Антидепрессанты уменьшают время неподвижности в FST. Крысиный амилин или носитель непрерывно в течение 2 недель вводили мышам подкожно имплантированными осмотическими насосами перед FST. В 1-й день мышей помещали в резервуар с водой на 15 мин перед сеансом плавания. На 2-й день мышей помещали назад в резервуар с водой для оценки карапкания, плавания и неподвижности в течение сеанса испытания длительностью 5 мин. Результаты FST показаны на фиг. 4, где * обозначает Р0,05. Как показано на фиг. 4, введение крысиного амилина значительно уменьшало время, проведенное в неподвижном состоянии. Соответственно, результаты FST демонстрируют антидепрессантную активность введения амилина.

Тест препульсового ингибирования (PPI) измеряет рефлекторную реакцию на внешне подаваемую слуховую стимуляцию (реакцию испуга, вызванную акустической стимуляцией) и связан с недостаточностью сенсорно-двигательной пропускной способностью, наблюдаемой при шизофрении. Рефлекс испуга, вызванный акустической стимуляцией, представляет собой базовую реакцию на сильные экстероцептивные стимулы и широко используется для оценки сенсорно-двигательной реактивности у животных и людей. Слабый аудиторный стимул (препульс, 74-82 дБ), подаваемый перед сильным акустическим стимулом (120 дБ), притупляет реакцию испуга. Притупление реакции испуга именуется ингибированием препульсом. См., например, Conti et al. (2005) Behavioral Neuroscience 119:1052-1060. Антипсихотические средства увеличивают способность препульсового стимула притуплять реакцию испуга на сильный стимул. Некоторые психотомиметические средства, такие как фенциклидин (РСР) и кетамин, могут действительно снизить процентное препульсовое ингибирование и стимулировать состояние, подобное психотическому, у животных, которому могут противодействовать антипсихотические средства.

Мышам инъецировали испытуемое средство (крысиный амилин в дозе 0,1, 1,0 или 10 мг/кг или носитель) за 15 мин до испытания или галоперидол в дозе 1 мг/кг за 30 мин до испытания. Мышей помещали в держалку для животных и держалку помещали на платформу преобразователя в акустической камере. Слабый аудиторный стимул (препульс) 74, 78 и 82 дБ подавали перед сильным акустическим стимулом (120 дБ). Регистрировали величину «реакции» животного на сильный стимул. Результаты анализа PPI показаны на фиг. 5, где * указывает на Р0,05. Как показано на фиг. 5, введение амилина в дозе - 26 мг/кг, как и введение антипсихотического положительного контроля галоперидола, значительно увеличивало процент препульсового ингибирования на всех испытанных препульсовых уровнях (74, 78 и дБ). Галоперидол представляет собой антагонист допаминовых рецепторов и антипсихотическое средство первого поколения. Результаты теста PPI демонстрируют антипсихотические эффекты введения амилина.


Двигательная активность, вызванная фенциклидином (РСР) Тест двигательной активности, вызванной РСР, используется с камерами для изучения открытой полевой активности и измеряет двигательную активность, количество подъемов на задние лапы и стереотипической активности в условиях, вызванных введением амфетамина/РСР. Этот тест имеет прогностическую обоснованность для некоторых антипсихотических препаратов, которые нормализуют гиперактивность и стереотипическое поведение, наблюдаемое при введении амфетамина и РСР. См., например, Williams et al. (2006) Prog. Neuropharmacol Biol. Psychiatry 30:239-243. Мышам инъецировали испытуемое средство (крысиный амилин в дозе 0,1, 1,0 или 10 мг/кг, 3 мг/кг клозапина (CZP) или носитель) за 15- мин перед инъекцией 5 мг/кг РСР. Затем животных помещали в центр открытого поля и активность регистрировали в течение 60 мин. Результаты этого анализа показаны на фиг. 6, где * обозначает Р0,05. Как показано на фиг. 6, введение амилина, подобно антипсихотическому положительному контролю CZP, значительно уменьшало общее расстояние, пройденное по всем оценивавшимся типам (общему, центральному и периферическому) в тесте двигательной активности, вызванной РСР. Амилин, подобно CZP, снижал активность в виде подъема на задние лапы, и спонтанную, и вызванную РСР. CZP представляет собой атипичный, антипсихотический препарат второго поколения и имеет смешанный рецепторный профиль, включая допаминовые рецепторы. CZP имеет превосходящую антипсихотическую активность при меньшем количестве двигательных побочных эффектов. Результаты теста двигательной активности, вызванной РСР, демонстрируют антипсихотическую активность введения амилина.

Исследовали воздействие введения амилина на прибавку массы тела, вызванную антипсихотическим средством второго поколения клозапином. Взрослым самцам крыс Sprague-Dawley® (рацион = 58% ккал от жира) имплантировали подкожно в межлопаточную область осмотические насосы, которые непрерывно подавали носитель или препарат в течение 4 недель. В одном эксперименте крыс лечили носителем или клозапином (0,025 и 0,25 мг/кг/сут.). Во втором эксперименте крыс лечили клозапином (0, мг/кг/сут.) или клозапином (0,25 мг/кг/сут.) в сочетании с крысиным амилином (10 мг/кг/сут.). На фиг.

7А показана прибавка массы тела крыс, получавших клозапин, в сравнении с крысами, получавшими носитель. На фиг. 7В показано, что, когда амилин совместно вводили с клозапином, амилин предотвращал прибавку массы тела, наблюдавшуюся у крыс, получавших один клозапин.

Хотя представленное выше описание раскрывает настоящее изобретение примерами, представленными с целью иллюстрации, следует понимать, что осуществление настоящего изобретения охватывает все обычные вариации, адаптации или модификации как находящиеся в пределах объема заявляемого изобретения. Поэтому описания и примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения, который определяется прилагаемой формулой изобретения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ лечения расстройства настроения, тревожного расстройства или шизофрении у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества амилина, агониста амилина, аналога амилина или производного амилина для лечения расстройства настроения, тревожного расстройства или шизофрении; причем агонист амилина не является пептидом, родственным гену кальцитонина.

2. Способ по п.1, где амилин, агонист амилина, аналог амилина или производное амилина включает аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 3, 33, 35, 67, 80 или 83.

3. Способ по п.1, где амилин, агонист амилина, аналог амилина или производное амилина включает аминокислотную последовательность согласно одной из последовательностей SEQ ID NO: 4-31 или 36-66.

4. Способ по п.1, где амилин, агонист амилина, аналог амилина или производное амилина включает аминокислотную последовательность согласно одной из последовательностей SEQ ID NO: 91, 93, 95, 97, 102, 104, 108, 109, 111, 116-120, 123, 124, 126, 127, 137, 146, 147 и 151-253.

5. Способ по п.1, где амилин, агонист амилина, аналог амилина или производное амилина включает аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 159.

6. Способ по одному из пп.1-5, где амилин, агонист амилина, аналог амилина или производное амилина находятся в форме фармацевтически приемлемой соли.

7. Способ по п.1, предназначенный для лечения расстройства настроения.

8. Способ по п.7, где расстройство настроения представляет собой депрессию или биполярное расстройство.

9. Способ по п.7, где расстройство настроения представляет собой большое депрессивное расстройство, дистимическое расстройство, биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа или циклотимическое расстройство.

11. Способ по п.10, где тревожное расстройство представляет собой обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство, фобию, расстройство, связанное с посттравматическим стрессом, расстройство, связанное с острым стрессом, или генерализованное тревожное расстройство.

12. Способ по п.1, предназначенный для лечения шизофрении.

13. Способ по п.1, дополнительно включающий введение пациенту по меньшей мере одного другого психиатрического лекарственного средства.

14. Способ по п.1, дополнительно включающий введение пациенту (i) трициклического антидепрессанта; (ii) ингибитора моноаминоксидазы; (iii) селективного ингибитора обратного захвата серотонина; (iv) ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина; (v) антипсихотического лекарственного средства второго поколения или (vi) комбинации двух или более из них.

15. Способ лечения расстройства, связанного с зависимостью от вещества, у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества амилина, агониста амилина, аналога амилина или производного амилина для лечения расстройства, связанного с зависимостью от вещества;

причем агонист амилина не является пептидом, родственным гену кальцитонина.

16. Способ по п.15, где амилин, агонист амилина, аналог амилина или производное амилина включает аминокислотную последовательность согласно SEQ ID NO: 3, 33, 35, 67, 80 или 83.

17. Способ по п.15, где амилин, агонист амилина, аналог амилина или производное амилина включает аминокислотную последовательность согласно одной из последовательностей SEQ ID NO: 4-31, 36и 91, 93, 95, 97, 102, 104, 108, 109, 111, 116-120, 123, 124, 126, 127, 137, 146, 147 и 151-253.

18. Способ по пп.15, 16 или 17, где амилин, агонист амилина, аналог амилина или производное амилина находятся в форме фармацевтически приемлемой соли.

Фиг. Фиг. - 29 - Фиг. Фиг. Фиг. 7А Список последовательностей - 31 Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер.,

Pages:     | 1 ||


Похожие работы:

«ЖИЗНЬ СО ВКУСОМ №Щ октябрь–ноябрь 2013 18+ КУХНЯ-МЕТИС Латинская Америка — рецепты шефов и взгляд изнутри СТЕЙК Всё, что нужно знать о большом куске мяса БАРСЕЛОНА Кафе на рынках, тапас-бары и гастропабы — маршрут на выходные ПИСЬМО ЧИТАТЕЛЮ ДОРОГИЕ ДРУЗЬЯ! Чтобы оставаться в форме, необходимы покой, хорошая еда и никакого спорта, любил повторять Уинстон Черчилль. Безусловно, во всём доверяться даже такому авторитету, как знаменитый премьер Великобритании, не стоит. Однако как важно подчас...»

«#20 Февраль – Март 2014 Редакция: Калытюк Игорь и Чвартковский Андрей Интервью Интервью с Жаком Валле Жак. Ф. Валле родился во Франции. Защитил степень бакалавра области математики в университете Сорбонне, а также степень магистра в области астрофизики в университете Лилль. Будучи уже как астроном переехал в США в Техасский Университет, где был одним из разработчиков компьютерной карты планеты Марс по заказу NASA. Защитил докторскую диссертацию в области компьютерных наук в СевероЗападном...»

«ЯНВАРЬ 3 – 145 лет со дня рождения Николая Федоровича Чернявского (1868-1938), украинского поэта, прозаика 4 – 370 лет со дня рождения Исаака Ньютона (1643 - 1727), великого английского физика, астронома, математика 8 – 75 лет со дня рождения Василия Семеновича Стуса (1938 - 1985), украинского поэта, переводчика 6 – 115 лет со дня рождения Владимира Николаевича Сосюры (1898 -1965), украинского поэта 10 – 130 лет со дня рождения Алексея Николаевича Толстого (1883 - 1945), русского прозаика 12 –...»

«Книга И. Родионова. Пловы и другие блюда узбекской кухни скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежих книг! Пловы и другие блюда узбекской кухни И. Родионова 2 Книга И. Родионова. Пловы и другие блюда узбекской кухни скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежих книг! 3 Книга И. Родионова. Пловы и другие блюда узбекской кухни скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежих книг! Пловы и другие блюда узбекской кухни Книга И. Родионова. Пловы и другие блюда...»

«11 - Астрофизика, физика космоса Бутенко Александр Вячеславович, аспирант 2 года обучения Пущино, Пущинский государственный естественно-научный институт, астрофизики и радиоастрономии Поиск гигантских радиоисточников в обзоре северного неба на частоте 102.5 МГц e-mail: shtukaturya@yandex.ru стр. 288 Гарипова Гузель Миннизиевна, аспирант Стерлитамак, Стерлитамакский филиал Башкирского государственного университета, физико-математический Проблема темной материи: история и перспективы Камал Канти...»

«ЖИЗНЬ СО ВКУСОМ №Т август–сентябрь 2012 ПОЕДЕМ ПОЕДИМ Календарь самых вкусных событий осени ГОТОВИМ С ДЕТЬМИ Рецепты лучших шефов для юных пиццайоло и маленьких императоров ДЕНЬ РОЖДЕНИЯ Хронология гастрономических открытий Азбуки Вкуса за 15 лет! ПИСЬМО ЧИТАТЕЛЮ ФОТО: СЕРГЕЙ МЕЛИХОВ ДОРОГИЕ ДРУЗЬЯ! Этой осенью Азбуке Вкуса исполняется 15 лет. За минувшие годы случилось то, что раньше казалось невозможным: у нас в стране появилось много людей, которые прекрасно ориентируются в разновидностях...»

«Творчество forum 2 2013 1 Творчество forum 2 Россия — Беларусь — Канада — Казахстан — Латвия — Черногория КОНТАКТЫ: тел.: + 7 (812) 940 63 96, + 7 (911) 972 07 71, + 7 (981) 847 09 71 e mail: martinfo@rambler.ru www.sesame.spb.ru В дизайне обложки использована картина А. Г. Киселёвой Храм (холст, масло) 2 Содержание О творчестве 4 Александр Голод. Воспоминания Ильи Семиглазова, молодого специалиста 6 Александр Сафронов. Моё Секс Ты кто? Анатолий Гусинский. I miss you Елена Борщева. Стоматолог...»

«Валерий ГЕРМАНОВ МИФОЛОГИЗАЦИЯ ИРРИГАЦИОННОГО СТРОИТЕЛЬСТВА В СРЕДНЕЙ АЗИИ В ПОСТСОВЕТСКИХ ШКОЛЬНЫХ УЧЕБНИКАХ И СОВРЕМЕННЫЕ КОНФЛИКТЫ В РЕГИОНЕ ИЗ-ЗА ВОДЫ По постсоветским школьным учебникам государств Средней Азии посвящённым отечественной истории, родной литературе, экологии подобно призракам или аквамиражам бродят мифы, имеющие глубокие исторические корни, связанные с прошлым и настоящим орошения и ирригационного строительства в регионе. Мифы разжигают конфликты, а конфликты в свою очередь...»

«Введение Рентгеновская и гамма-астрономия изучает свойства и поведение вещества в условиях, которые невозможно создать в лабораториях, — при экстремально высоких температурах, под действием сверхсильных гравитационных и магнитных полей. Объектами изучения являются взрывы и остатки сверхновых, релятивистские компактные объекты (нейтронные звезды, черные дыры, белые карлики), аннигиляция антивещества, свечение межзвездной среды из-за ее бомбардировки космическими лучами высоких энергий и т.д....»

«http://eremeev.by.ru/tri/symbol/index.htm В.Е. Еремеев СИМВОЛЫ И ЧИСЛА КНИГИ ПЕРЕМЕН М., 2002 Электронная версия публикуется с исправлениями и добавлениями Оглавление Введение Часть 1 1.1. “Книга перемен” и ее категории 1.2. Символы гуа 1.3. Стихии 1.4. Музыкальная система 1.5. Астрономия 1.6. Медицинская арифмосемиотика Часть 2 2.1. Семантика триграмм 2.2. Триграммы и стихии 2.3. Пневмы и меридианы 2.4. Пространство и время 2.5. “Магический квадрат” Ло шу 2.6. Триграммы и теория люй 2.7....»

«Б. Г. Тилак The Arctic Home in the Vedas Being also a new key to the interpretation of many Vedic Texts and Legends by Lokamanya Bal Gangadhar Tilak, b a, 11 B, the Proprietor of the Kesan & the Mahratta Newspapers, the Author of the Orion or Researches into the Antiquity of the Vedas the Gita Rahasya (a Book on Hindu Philosophy) etc etc Publishers Messrs Tilak Bros Gaikwar Wada, Poona City Price Rs 8 1956 Б.Г.ТИЛАК АРКТИЧЕСКАЯ РОДИНА В ВЕДАХ ИЗДАТЕЛЬСКО Москва Ж 2001 ББК 71.0 Т41 Тилак Б. Г....»

«Genre sci_math Author Info Леонард Млодинов (Не)совершенная случайность. Как случай управляет нашей жизнью В книге (Не)совершенная случайность. Как случай управляет нашей жизнью Млодинов запросто знакомит всех желающих с теорией вероятностей, теорией случайных блужданий, научной и прикладной статистикой, историей развития этих всепроникающих теорий, а также с тем, какое значение случай, закономерность и неизбежная путаница между ними имеют в нашей повседневной жизни. Эта книга — отличный способ...»

«СТАЛИК ХАНКИШИЕВ Казан, мангал И ДРУГИЕ МУЖСКИЕ удовольствия фотографии автора М.: КоЛибри, 2006. ISBN 5-98720-026-1 STALIC ЯВИЛСЯ К нам из всемирной Сети. Вот уже больше пяти лет, как он — что называется, гуру русского гастрономического интернета, звезда и легенда самых популярных кулинарных сайтов и форумов. На самом деле за псевдонимом STALIC скрывается живой человек: его зовут СТАЛИК ХАНКИШИЕВ, И жИВЁт он в Узбекистане, причём даже не в столичном Ташкенте, а в уютной, патриархальной...»

«АРТУР УИГГИНС, ЧАРЛЬЗ УИНН ПЯТЬ НЕРЕШЕННЫХ ПРОБЛЕМ НАУКИ Рисунки Сидни Харриса Уиггинс А., Уинн Ч. THE FIVE BIGGEST UNSOLVED PROBLEMS IN SCIENCE ARTHUR W. WIGGINS CHARLES M. WYNN With Cartoon Commentary by Sidney Harris John Wiley & Sons, Inc. Книга рассказывает о крупнейших проблемах астрономии, физики, химии, биологии и геологии, над которыми сейчас работают ученые. Авторы рассматривают открытия, приведшие к этим проблемам, знакомят с работой по их решению, обсуждают новые теории, в том числе...»

«ПИРАМИДЫ Эта книга раскрывает тайны причин строительства пирамид Сколько бы ни пыталось человечество постичь тайну причин строительства пирамид, тьма, покрывающая её, будет непроницаема для глаз непосвящённого. И так будет до тех пор, пока взгляд прозревшего, скользнув по развалинам ушедшей цивилизации, не увидит мир таким, каким видели его древние иерофанты. А затем, освободившись, осознает реальность того, что человечество пока отвергает, и что было для иерофантов не мифом, не абстрактным...»

«ИЗВЕСТИЯ КРЫМСКОЙ Изв. Крымской Астрофиз. Обс. 103, № 3, 225-237 (2007) АСТРОФИЗИЧЕСКОЙ ОБСЕРВАТОРИИ УДК 523.44+522 Развитие телевизионной фотометрии, колориметрии и спектрофотометрии после В. Б. Никонова В.В. Прокофьева-Михайловская, А.Н. Абраменко, В.В. Бочков, Л.Г. Карачкина НИИ “Крымская астрофизическая обсерватория”, 98409, Украина, Крым, Научный Поступила в редакцию 28 июля 2006 г. Аннотация Применение современных телевизионных средств для астрономических исследований, начатое по...»

«Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского Национальный исследовательский университет Учебно-научный и инновационный комплекс Физические основы информационно-телекоммуникационных систем Основная образовательная программа 011800.62 Радиофизика, профили: Фундаментальная радиофизика, Электродинамика, Квантовая радиофизика и квантовая электроника, Физика колебаний и волновых процессов, Радиофизические измерения, Физическая акустика, Физика ионосферы и распространение радиоволн,...»

«Федеральное агентство по образованию Томский государственный педагогический университет Научная библиотека Библиографический информационный центр Педагогическая практика: в помощь студенту-практиканту Библиографический указатель Томск 2008 Оглавление Предисловие Педагогическая практика Методика преподавания в начальной школе Методика преподавания естествознания Методика преподавания химии Методика преподавания биологии Методика преподавания географии Методика преподавания экологии Методика...»

«БИБЛИОГРАФИЯ 167 • обычной статистике при наличии некоторой скрытой внутренней степени свободы. к Правомерным был бы вопрос о возможности формулировки известных физических симметрии в рамках параполевой теории. Однако в этом направлении имеются лишь предварительные попытки, которым посвящена глава 22 и которые к тому же нашли в ней далеко неполное отражение. В этом отношении для читателя, возможно, будет полезным узнать о посвященном этому вопросу обзоре автора рецензии (Парастатистика и...»

«УДК 133.52 ББК86.42 С14 Галина Волжина При рода Черной Луны в свете современной оккультной астрологии М: САНТОС, 2008, 272 с. ISBN 978-5-9900678-3-7 Книга известного российского астролога Галины Николаевны Волжиной При­ рода Черной Луны в свете современной оккультной астрологии написана на базе более чем двенадцатилетнего исследования. Данная работа справедливо может претендовать на звание наиболее полной и разносторонней. Автор попытался не только найти, но и обосновать ответы на самые спорные...»






 
© 2014 www.kniga.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Книги, пособия, учебники, издания, публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.