WWW.KNIGA.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Книги, пособия, учебники, издания, публикации

 


Pages:   || 2 |

«Перекрестная ссылка на родственные заявки По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США № 60/667335, поданной 31 марта 2005 г, ...»

-- [ Страница 1 ] --

013121

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США №

60/667335, поданной 31 марта 2005 г, предварительной заявки на патент США № 60/666681, поданной 31

марта 2005 г., предварительной заявки на патент США № 60/675441, поданной 28 апреля 2005 г., и предварительной заявки на патент США № 60/760583, поданной 20 января 2006 г., полное содержание каждой из которых включено сюда для всех назначений.

Область техники, к которой относится изобретение Это описание относится к области медицины и, конкретно, к областям психологии и психиатрии, а также к здоровью, пищевому рациону и питанию.

Описание предшествующего уровня техники Психиатрические. заболевания и расстройства (также именуемые психическими заболеваниями и расстройствами) описаны в таких источниках, как руководство Американской Психиатрической Ассоциации Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, или DSM-IV. Широкие категории психических расстройств включают без ограничения расстройства настроения, тревожные расстройства, шизофрению и другие психотические расстройства, расстройства, связанные с химическими веществами, расстройства сна, соматоформные расстройства и расстройства потребления пищи. Примеры расстройств настроения включают биполярные расстройства и депрессию. Другие состояния, подпадающие под более широкую категорию описанных выше расстройств, можно найти в DSM-IV, которое полностью включено сюда в качестве ссылки. Это инвалидизирующие заболевания, которые поражают миллионы людей и связаны с астрономическими затратами, с точки зрения лечения, потери производительности и эмоционального гнета.

В 2001 г. Национальный Институт Психического Здоровья опубликовал резюме статистических данных, описывающих распространенность психических расстройств в Америке. В этом отчете по оценкам 22,1% американцев в возрасте 18 лет и старше страдают от диагностируемого психического расстройства в текущем году (Reiger et al. (1993) Archives of General Psychiatry 50:85-94). Применительно к Переписи США 1998 г., количество пораженных людей составило 44,3 млн.

Депрессивные расстройства могут охватывать, среди других заболеваний, большое депрессивное расстройство, дистимическое расстройство и биполярное расстройство. Примерно 9-9,5% населения США в возрасте 18 лет и старше имеют депрессивное состояние. Сообщалось, что прямые затраты, связанные с депрессивными расстройствами, составляют примерно 80 миллиардов долларов США, причем 2/3 из них несет бизнес. Непрямые затраты, связанные с депрессивными расстройствами, такие как снижение производительности труда, труднее подсчитать ввиду таких явлений, как «присутственность», описанная в виде людей, присутствующих на работе, но ограниченных в своей способности производить или участвовать в производственном процессе (Durso, Employee Benefit News, Dec. 2004).



Другое психиатрическое состояние представляет собой тревожные расстройства. Эти расстройства могут включать паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, генерализованное тревожное расстройство и фобии. Приблизительно 19,1 млн взрослых американцев в возрасте от 18 до 54 лет (примерно 13,3% людей в этой возрастной группе в текущий год) имеют тревожное расстройство.

Другое распространенное психиатрическое состояние представляет собой расстройства потребления пищи. Существуют 3 основных типа расстройств: невротическая анорексия, невротическая булимия и чрезмерное потребление пищи. Эти психиатрические состояния часто связаны с воспринимаемыми понятиями об имидже тела, и они обычно не зависят от действительной массы тела или индекса массы тела. По оценкам, смертность людей с анорексией составляла 0,56%/г, или приблизительно 5,6% за десятилетие, что примерно в 12 раз выше, чем годовая смертность вследствие всех причин смерти среди женщин в возрасте от 15 до 24 лет в общей популяции (Sullivan (1995) American Journal of Psychiatry 152:

1073-1074). Следует отметить, что психиатрические заболевания обычно присутствуют с элементами других психиатрических расстройств.

Другое психиатрическое состояние представляет собой шизофрению. В текущий год более чем у миллионов людей поставлен клинический диагноз шизофрении, и заболеваемость этим заболеванием в течение жизни имеется приблизительно у 1% популяции США. Шизофрения представляет собой хроническое, инвалидизирующее заболевание, которое, по оценкам, оставляет без полного выздоровления 75% лечившихся пациентов. Лечение шизофрении более новыми (атипичными) антипсихотическими медикаментозными средствами часто связано с побочным эффектом прибавки массы тела и вероятного развития диабета.

Примеры типов шизофрении включают параноидную шизофрению. Эти лица очень подозрительны к другим, и часто корни их поведения представляют собой большие схемы преследования. Галлюцинации, а чаще разные виды бреда, представляют собой наиболее выраженную и часто встречающуюся часть заболевания. У лиц с дезорганизованной шизофренией (гебефренической шизофренией) бессвязная речь, и у них могут быть типы настроения и эмоции, которые не соответствуют ситуации. При дезорганизованной шизофрении обычно не присутствуют галлюцинации. Кататоническая шизофрения представляет собой форму, при которой индивидуум страдает крайним аутизмом, негативизмом и изоляцией -1и имеет выраженные психомоторные нарушения. Остаточная шизофрения представляет собой форму, при которой индивидуум в настоящее время не страдает бредом, галлюцинациями или дезорганизованной речью и поведением, но не имеет мотивации и интереса к повседневной жизни.





Шизоаффективное расстройство представляет собой форму, при которой у индивидуума имеются симптомы шизофрении, а также расстройство настроения, такое как большая депрессия, биполярная мания или смешанная мания. Недифференцированная шизофрения представляет собой форму, при которой соблюдаются условия общих диагностических критериев шизофрении, но они не согласуются ни с одним из описанных выше подтипов, или имеются признаки более чем одного из подтипов без отчетливого преобладания определенного набора диагностических характеристик.

Психиатрические заболевания и расстройства можно обнаружить в любой возрастной группе. Соответственно, эти расстройства можно обнаружить у взрослых людей молодого и более старшего возраста (определяемых здесь как люди в возрасте 65 лет и менее), а также у младенцев, детей, подростков и пожилых лиц (определяемых здесь как люди в возрасте старше 65 лет). В действительности, определенные сегменты популяции могут быть особенно склонны к наличию такого состояния, как расстройства приема пищи у подростков и взрослых молодого возраста. Лица пожилого возраста могут быть особенно восприимчивы к таким состояниям, как депрессия.

Современные способы лечения включают психосоциальную и поведенческую терапию, электросудорожную терапию и/или медикаментозное лечение. Обычной формой лечения по поводу психиатрических заболеваний или, по меньшей мере, компонентом лечения является введение лекарственных средств. В данной области имеется потребность в молекулах, которые (1) эффективно лечат тех пациентов, которые устойчивы к современным антидепрессантам (например, трициклическим средствам, ингибиторам моноамин-оксидазы, селективным ингибиторам обратного захвата серотонина), (2) эффективно лечат депрессию, тревогу, шизофрению или другие психиатрические заболевания или расстройства без нежелательных побочных эффектов современных фармацевтических средств, (3) имеют более быстрое начало терапевтического действия и/или (4) снижают частоту заболеваемости сопутствующими заболеваниями (например, диабета, болей, прибавки массы тела), которые часто присутствуют с психиатрическими заболеваниями и затрудняют лечение психиатрических заболеваний, таких как, наряду с многими другими, депрессия, тревога и шизофрения.

Все приведенные здесь ссылки полностью включены сюда в качестве ссылки.

Краткое изложение сущности изобретения В одном общем аспекте предоставленные способы включают применение амилина и его агонистов, аналогов или производных в терапевтически эффективных количествах для лечения психиатрического расстройства. В некоторых вариантах осуществления психиатрическое расстройство представляет собой расстройство настроения, тревожное расстройство, шизофрению или другое психотическое расстройство, расстройство, связанное с химическими веществами, расстройство сна, соматоформное расстройство и/или расстройство потребления пищи. В некоторых вариантах осуществления психиатрическое расстройство представляет собой депрессию или биполярное расстройство, в других вариантах осуществления психиатрическое расстройство представляет собой обсессивно-компульсивное расстройство. В некоторых вариантах осуществления предоставленные способы могут не включать лечение расстройства потребления пищи. В определенных вариантах осуществления предоставленные способы могут не включать лечение анорексии. В некоторых вариантах осуществления предоставленные способы могут не включать соматоформное расстройство. В некоторых вариантах осуществления амилин и его агонисты, аналоги или производные применяются для лечения психиатрического состояния, лежащего в основе расстройства потребления пищи. В некоторых вариантах осуществления амилин и его агонисты, аналоги или производные применяются для лечения психиатрического состояния, лежащего в основе соматоформного расстройства. В некоторых вариантах осуществления агонисты амилина могут не включать кальцитонин и/или пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP). В других вариантах осуществления агонисты амилина могут не включать аналог калыдитонина и/или CGRP.

В еще одном аспекте способы по изобретению включают лечение психиатрического расстройства у желающего или нуждающегося в нем индивидуума, причем лечение включает введение индивидууму терапевтически эффективного количества амилина, его агонистов, аналогов или производных. В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет избыточную массу тела. В других вариантах осуществления индивидуум страдает ожирением. В других вариантах осуществления индивидуум худой, не имеет избыточной массы тела или ожирения. В других вариантах осуществления у индивидуума имеется метаболическое расстройство. В других вариантах осуществления у индивидуума имеется диабет, метаболический синдром, нарушенная устойчивость к глюкозе или резистентность к инсулину. В других вариантах осуществления амилин и его агонисты, аналоги или производные благоприятны в плане содействия индивидууму благодаря своей способности модифицировать пищевые предпочтения или тягу к пище.

В другом общем аспекте способы по изобретению включают введение терапевтически эффективного количества амилина или его агонистов, аналогов и производных в комбинации с обычным средством для лечения психиатрических расстройств. В некоторых вариантах осуществления комбинация включает проведение электросудорожной терапии (ЕСТ). В других вариантах осуществления комбинация включает проведение другого медикаментозного психиатрического лечения. В других вариантах осуществления медикаментозное психиатрическое лечение представляет собой применение одного или более трициклических антидепрессантов, ингибиторов моноамин-оксидазы (MAOI), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI), ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI), травяных антидепрессантов (например, St. John's Wort или Hypericum) или антипсихотических лекарственных средств второго поколения (SGA).

В другом общем аспекте способы по изобретению включают лечение нежелательного побочного эффекта другого психиатрического медикаментозного средства, включающее введение нуждающемуся в нем индивидууму терапевтически эффективного количества амилина или его агонистов, аналогов и производных. В некоторых вариантах осуществления другое психиатрическое лекарственное средство представляет собой антипсихотическое лекарственное средство второго поколения. В некоторых вариантах осуществления нежелательный побочный эффект другого психиатрического лекарственного средства представляет собой прибавку массы тела. В другом варианте осуществления нежелательный побочный эффект другого психиатрического лекарственного средства представляет собой диабет.

В другом общем аспекте способы по изобретению включают лечение психиатрического расстройства, включающее введение терапевтически эффективного количества соединения, которое модулирует поведенческие пути посредством его модулирующих видов действия на метаболические пути или функции, включая без ограничения метаболизм глюкозы, липидный метаболизм, белковый метаболизм и общий энергетический метаболизм. В некоторых вариантах осуществления поведенческий путь представляет собой путь кортикотропин-высвобождающего фактора (CRF), который модулирует по меньшей мере один компонент гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. В одном варианте осуществления поведенческий путь представляет собой путь допамина. В другом варианте осуществления поведенческий путь представляет собой путь 5НТIА или любой путь, включающий серотонинергическую систему.

В некоторых вариантах осуществления метаболический или поведенческий путь представляет собой любой путь из глюкорегуляторных, реагирующих на глюкокортикоиды или реагирующих на стресс путей.

В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой амилин или его агонист, аналог или производное.

В еще одном аспекте способы по изобретению включают лечение психиатрического расстройства введением терапевтически эффективного количества соединения, которое модулирует поведенческие пути посредством модулирующего действия на потребление пищи. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой амилин или его агонист, аналог или производное.

В другом аспекте изобретение относится к применению амилина, его агонистов, аналогов или производных для изготовления лекарственного препарата, используемого для лечения описанных здесь психиатрических заболеваний и расстройств. В другом аспекте описание предоставляет применение амилина, его агонистов, аналогов или производных для изготовления лекарственного средства, используемого для лечения нежелательных побочных эффектов другой психиатрической медикаментозной терапии, например антипсихотических лекарственных средств второго поколения.

Фиг. 1А и 1В представляют собой графики, изображающие воздействия амилина на вызванное стрессом потребление пищи. На этих графиках R указывает животных, подвергнутых стрессу иммобилизации, а С указывает контрольных животных, не подвергнутых стрессу иммобилизации.

Фиг. 2 представляют собой график, изображающий воздействие амилина и контрольных средств на вызванную стрессом гипертермию у мышей.

Фиг. 3 представляют собой график, изображающий воздействие амилина и контрольных средств на закапывание мрамора.

Фиг. 4 представляют собой график, изображающий воздействие амилина и контроля носителя на животных, подвергающихся тесту вынужденного плавания.

Фиг. 5 представляют собой график, изображающий воздействие амилина и контрольных средств на препульсационное ингибирование.

Фиг. 6 представляют собой график, изображающий воздействие амилина и контрольных средств на двигательную активность, вызванную фенциклидином (РСР).

Фиг. 7А и 7В представляют собой графики, изображающие воздействия клозапина на массу тела.

График на фиг. 7А изображает воздействие на массу тела одного клозапина, а график на фиг. 7В изображает воздействие на массу тела комбинации клозапина и амилина.

В настоящее время было обнаружено, что амилин, агонисты амилина, аналоги амилина, аналоги агонистов амилина, производные амилина или их комбинации могут быть способны модулировать стрессовые системы и/или виды действия CRF и/или глюкокортикоидов (GC), посредством этого представляя новые фармакотерапевтические варианты. Как продемонстрировано здесь, оказывается, что введение амилина уменьшает или защищает от стресса и его воздействий (например, тревоги, навязчивокомпульсивного поведения, изменений поведения, связанного с потреблением пищи). Авторы также показали здесь, что в специфических поведенческих тестах у животных введение амилина приводит к поведенческим эффектам, которые включают антистрессорное, анксиолитическое, антидепрессантное и антипсихотическое действие.

При исследовании новых способов медицинского лечения было отмечено, что ряд метаболических патологий (например, диабет, ожирение) связан с поведенческой дисфункцией (например, большая депрессия, шизофрения). Хотя, в целом, считают эти заболевания сопутствующими, имеется последнее доказательство, свидетельствующее о том, что поведенческие и метаболические изменения во многих случаях физиологически связаны (Laugero et al. (2001) Endocrinology 142:2796-2804; Laugero et al. (2002) Endocrinology 143:4552-4562; Dallman et al. (2003) Proc. Natl. Acad. ScL USA 100:11696-11701; Laugero (2004) Vitamins and Hormones, Volume 68, Litwack (ed.)). Общая связь между этими кажущимися в корне различными патологическими состояниями может представлять собой хронический стресс и связанные изменения в CRF мозга и стероидных гормонах коры надпочечников, GC.

Молекулы CRF и GC играют ключевую роль в модулировании поведенческой, нейроэндокринной, вегетативной и метаболической функции в нормальных и стрессовых условиях. Хронический стресс и индукция экспрессии и активности этих молекул тесно связаны с поведенческими заболеваниями, подобными тревоге и депрессии, а также с некоторыми видами ожирения и диабетом. Имеется доказательство, которое связывает аномалии CRF и коры надпочечников с метаболическим синдромом, аутоиммунными воспалительными расстройствами, острой и хронической нейродегенерацией, расстройствами сна, хронической болью, расстройствами потребления пищи, хроническим тревожным расстройством и большой депрессией (Wong et al. (2000) Proc. Natl. Acad. ScL USA 97:325-330; Sarnyai et al. (2001) Pharmacol. Rev. 53:209-243; Heimichs et al. (1999) Baillieres Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metah. 13:541-554;

Chrousos (2000) Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24:S50-S55; Peek eta/ (1995) Ann. NY. Acad. ScL 771:665Grammatopoulos et al' (1999) Lancet 354:1546-1549; Dallman et al. (2003) Proc. Natl. Acad. ScL USA 100:11696-11701).

Как продемонстрировано здесь, амилин разделяет свойства анксиолитических, антидепрессантных и антипсихотических средств при поведенческом тестировании. Таким образом, в настоящее время было обнаружено, что амилин и агонисты амилина могут обладать удивительной способностью лечения психиатрических расстройств. Психиатрические расстройства, которые можно лечить, включают расстройства настроения, тревожные расстройства, шизофрению и другие психотические расстройства, расстройства, связанные с химическими веществами, расстройства сна, соматоформные расстройства и расстройства потребления пищи. Эти соединения могут быть особенно эффективными при лечении психиатрических расстройств, которые имеют элементы метаболических расстройств, например, расстройств потребления пищи, или при лечении пациентов с психиатрическим расстройством или пациентов с психиатрическим расстройством, и которые также страдают нарушением метаболизма.

Более конкретные типы указанных выше расстройств можно найти в DSM-IV. Ниже представлены лишь примеры расстройств, которые можно лечить описанными здесь способами. Примеры включают расстройства поведения, которые могут включать депрессивные расстройства и биполярные расстройства. Они могут дополнительно характеризоваться в виде больших депрессивных расстройств, дистимического расстройства, биполярного расстройства I, биполярного расстройства II, циклотимического расстройства, иначе неопределенного биполярного расстройства, расстройств настроения вследствие соматического заболевания, расстройства настроения, вызванного химическими веществами, или иначе неопределенного расстройства настроения. Тревожные расстройства могут включать паническое расстройство, специфическую фобию, социальную фобию, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, острое стрессовое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, тревожное расстройство вследствие соматического заболевания, тревожное расстройство, вызванное химическими веществами, и иначе - неопределенное тревожное расстройство.

Расстройства, вызванные химическими веществами, включают зависимость от веществ, привыкание к употреблению веществ, тревожное расстройство, вызванное веществами, и расстройство настроения, вызванное веществами. Зависимость от веществ и привыкание к употреблению веществ могут возникнуть в отношении разнообразных веществ, включая без ограничения алкоголь, никотин, кокаин, опиоиды, наркотические средства, галлюциногены, амфетамины, фенциклидины, вещества, подобные фенциклидину, и седативные средства. Тревожное расстройство, вызванное веществами, может возникнуть в ответ на вещества, которые включают без ограничения кофеин, коноплю (гашиш), кокаин, галлюциногены, амфетамины, фенциклидины, вещества, подобные фенциклидину, и ингаляционные вещества.

Расстройство настроения, вызванное химическими веществами, может возникнуть в ответ на вещества, которые включают без ограничения кокаин, галлюциногены, опиоиды, амфетамины, фенциклидины, вещества, подобные фенциклидину, и ингаляционные вещества. Расстройства, вызванные химическими веществами, могут возникнуть в ответ на одно вещество или на комбинацию веществ, такое как расстройство, связанное с множеством веществ.

В некоторых вариантах осуществления способы по изобретению включают лечение вызванных медикаментозной терапией психиатрических расстройств или психиатрических расстройств, которые возникают в результате лечения заболевания. Например, гедонистическая, гомеостатическая разрегуляция представляет собой нейропсихологическое поведенческое расстройство, распознаваемое у пациентов с Представляется, что допаминовая заместительная терапия у этих пациентов стимулирует центральные допаминергические пути и ведет к поведенческому расстройству с некоторыми аналогиями с расстройством, связанным с пристрастием к стимулирующим веществам (Giovannoni et al. (2000) J. Neurol.

Neurosurg. Psychiatry 68:423-428).

Расстройства потребления пищи могут включать невротическую анорексию, невротическую булимию и иначе - неопределенные расстройства потребления пищи. Эти расстройства потребления пищи могут включать чрезмерное потребление пищи. В некоторых вариантах осуществления способы по изобретению направлены на лечение психиатрического заболевания, связанного с расстройством потребления пищи. В других вариантах осуществления способы по изобретению не включают лечение расстройств потребления пищи. В некоторых вариантах осуществления способы по изобретению не включают лечение анорексии. В других вариантах осуществления способы по изобретению можно использовать для лечения психиатрического заболевания, связанного у пациентов с анорексией. В некоторых вариантах осуществления способы по изобретению не включают лечение чрезмерного потребления пищи.

В некоторых вариантах осуществления способы по изобретению можно использовать для лечения индивидуумов, проявляющих виды поведения в виде перемежающихся чрезмерных действий (IEB). IEB характеризуют разнообразные расстройства, включающие чрезмерное потребление пищи, наркоманию, алкоголизм, аберрантное сексуальное поведение и компульсивный азарт. IEB возникают, когда изредка возникающий избыток нормального поведения трансформируется в избыток повторяющегося, перемежающегося, неадаптированного поведения (Corwin (2006) Appetite 46:11-15).

В некоторых вариантах осуществления способы по изобретению могут не включать лечение соматоформных расстройств. В некоторых вариантах осуществления способы по изобретению могут включать лечение соматоформных расстройств, но не включать лечение физической боли. В других вариантах осуществления способы по изобретению могут включать лечение психиатрического заболевания, связанного с болью.

В одном общем аспекте предусматривается, что соединения, которые уменьшают или смягчают стресс, или регулируют стрессовый путь, можно использовать в виде фармакотерапевтических средств.

В другом общем аспекте предусматривается, что соединения, которые могут воздействовать или регулировать метаболические расстройства, а также психиатрические или поведенческие процессы, можно было бы использовать в качестве фармакотерапевтических средств. В другом общем аспекте предусматривается, что соединения, которые могут ослаблять или устранять метаболические нарушения, были бы полезны в качестве средств для фармакотерапевтического лечения психиатрических заболеваний или расстройств.

Предусматривается, что соединения, которые можно использовать в способах по изобретению, могут представлять собой амилин, агонисты амилина, аналоги амилина и производные амилина. В других вариантах осуществления агонисты амилина могут не включать кальцитонин и/или CGRP.

Теоретически считается, что лекарственные средства, которые не только лечат психиатрические заболевания, но также облегчают физические сопутствующие заболевания, как следовало бы ожидать, вызовут повышенную частоту реакции на лечение и успеха исхода у пациентов с психиатрическим заболеванием. Физические сопутствующие заболевания, подобные диабету, обостряют заболевания, которые развиваются при психиатрическом заболевании, и ведут к снижению реакции на лечение. Амилин и его агонисты можно, в частности, применять в описанных здесь способах ввиду его эффектов против диабета, против ожирения и подавления аппетита. Амилин и его агонисты могут, кроме того, оказывать благоприятный эффект в виде содействия индивидуумам в их способности модифицировать предпочтения в пище, что описано в являющейся общей собственностью заявке на патент США № 60/666681, поданной 31 марта 2005 г., и в приложении № 0113-РСТ-0 патентного поверенного к заявке РСТ, поданной 31 марта 2006 г., содержание каждой из которых полностью включено в качестве ссылки. Эти эффекты могут увеличить частоту реакции на лечение и успешный исход в определенных популяциях пациентов, которые страдают психиатрическим заболеванием и у которых проявляются ожирение, связанные с ожирением заболевания или расстройства потребления пищи (например, диабет, метаболический синдром, ожирение, синдром Кушинга, болезнь Кушинга, атипичная большая депрессия, шизофрения, сезонное эффективное расстройство, синдром поликистозных яичников, посттравматическое стрессовое расстройство, синдром ночного потребления пищи, невротическая булимия, расстройство в виде чрезмерного потребления пищи и синдром хронической усталости). В некоторых вариантах осуществления способы не включают лечение анорексии. В других вариантах осуществления способы включают лечение психиатрического заболевания, связанного с анорексией.

Еще один общий аспект включает применение природного и периферически секретируемого пептида амилина или агониста, аналога или производного амилина для лечения психиатрических расстройств. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способам лечения психиатрических расстройств у индивидуума, включающим введение пациенту амилина или агониста, аналога или производного амилина в количестве, эффективном для лечения психиатрического расстройства. В некоторых случаях психиатрические расстройства имеют естественную или неидентифицированную этиологию. В некоторых случаях психиатрическое расстройство может возникать в результате медикаментозной терапии по поводу другого заболевания или лечения его. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способам лечения вызванных медикаментозной терапией психиатрических расстройств или психиатрических расстройств, которые возникают в результате лечения заболевания у индивидуума, причем способ включает введение индивидууму амилина или агониста, аналога или производного амилина в количестве, эффективном для лечения психиатрического расстройства.

Ввиду того, что пептид амилин представляет собой естественно секретируемый гормон, он может уменьшить профиль побочных эффектов, обычно имеющийся у пациентов, получающих назначаемое в настоящее время лечение и фармацевтические средства по поводу психиатрических расстройств. Другой общий аспект включает применение соединений, которые могут лечить и психиатрические заболевания, и метаболические нарушения, имеющиеся у индивидуума.

Амилин, агонисты амилина, аналоги амилина или производные амилина могут также превосходить некоторые другие антидепрессантные, анксиолитические и/или антипсихотические средства, т.к. он не содействует прибавке массы тела и, в действительности, может вызывать потерю массы тела. Это свойство амилина может привести к большему соблюдению назначаемого лечения среди пациентов, получающих лечение по поводу психиатрических заболеваний.

Кроме того, предусматривается, что амилин, агонисты, аналоги или производные амилина можно применять в сочетании с другими психиатрическими лекарственными препаратами, такими как средства и методы, обычно применяемые для лечения психиатрических заболеваний, такие как трициклические антидепрессанты и ингибиторы моноамин-оксидазы MAOI), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI), травяные антидепрессанты (например, St. John's Wort или Hypericum), или антипсихотические лекарственные средства второго поколения (SGA), психоанализ, познавательно-поведенческая терапия и межличностная терапия.

При использовании в сочетании с другими психиатрическими лекарственными препаратами или способами лечения введение амилина или агониста амилина может происходить одновременно или последовательно с другими психиатрическими лекарственными препаратами или способами лечения. Например, амилин или агонист амилина можно вводить в течение того же периода времени, что и другие психиатрические лекарственные средства, в течение перекрывающего периода времени, относительно введения других психиатрических лекарственных средств, или в период времени, который не перекрывает период введения других психиатрических лекарственных средств. В качестве комбинированной или дополнительной терапии благоприятные качества амилина или агониста амилина могут противодействовать или смягчить один или более из нежелательных побочных эффектов имеющихся в настоящее время лекарственных препаратов, например, прибавку массы тела, диабет.

Например, SDA представляют собой эффективные терапевтические средства для лечения симптомов, связанных с шизофренией, и родственными психотическими состояниями. Несмотря на эти достижения в лечении психиатрических состояний, накапливающиеся клинические данные выявили связь между применением SGA и прибавкой массы тела, диабетом и дислипидемией (American Diabetes Association et al. (2004) Diabetes Care 27: 596-601). Прибавка массы тела может представлять собой один фактор, вносящий вклад в невыполнение пациентом предписанного медикаментозного лечения. Поэтому так же, как любое медикаментозное средство, оно не обеспечивает никакой выгоды для пациента, который не принимает его или не принимает его правильно. Некоторые SGA, такие как клозапин и оланзапин, были идентифицированы как, вероятно, вызывающие прибавку массы тела; кроме того, эти 2 SGA были также связаны с повышенным риском и диабета, и дислипидемии. Способность амилина эффективно уменьшать прибавку массы тела, вызванную лечением клозапином, продемонстрирована здесь в примере 3.

Кроме того, амилин и аналоги амилина также способны лечить или содействовать лечению диабета и дислипедемии. Агонист амилина, прамлинид, был утвержден FDA (Администрацией пищевых продуктов и лекарственных средств США) в качестве дополнительной терапии к инсулину при лечении диабета (типа 1 и типа 2). Соответственно, при использовании с другими психиатрическими лекарственными препаратами, амилин и агонисты амилина могут не только обеспечить дополнительное лечение психиатрического состояния, но также быть способными противодействовать по меньшей мере отрицательному побочному эффекту других психиатрических лекарственных препаратов.

Используемый здесь термин «индивидуум» может включать любое млекопитающее, включая людей. Термин «индивидуум» может также включать домашних животных (например, собак, кошек, лошадей), а также других животных. У индивидуумов может быть по меньшей мере одно из описанных здесь психиатрических расстройств. Индивидуумы, на которые могут оказать благоприятное воздействие описанные здесь способы, могут иметь избыточную массу тела или страдать ожирением; однако они могут также быть худыми. У них может быть метаболическое расстройство или состояние в дополнение к психиатрическому расстройству. Примеры метаболических расстройств включают диабет, метаболический синдром, резистентность к инсулину и дислипидемию. Индивидуумы могут быть любого возраста. Соответственно, эти расстройства можно обнаружить у взрослых людей молодого и более старшего возраста (определяемые здесь как лица в возрасте до 65 лет включительно), а также младенцев, детей, подростков и пожилых людей (определяемых здесь как лица старше 65 лет). В действительности, определенные сегменты популяции могут быть особенно склонны к наличию определенного состояния, такого как расстройства потребления пищи у подростков и молодых взрослых людей. Лица пожилого возраста могут быть особенно восприимчивы к таким состояниям, как депрессия.

Используемый здесь и хорошо понятный в данной области термин «лечение» представляет собой подход для получения благоприятных или желательных результатов, включая клинические результаты.

«Лечение» или «паллиативное лечение» заболевания, расстройства или состояния означает, что степень, нежелательные клинические проявления состояния или оба эти явления расстройства или заболевания уменьшаются, и/или динамика прогрессирования замедляется или удлиняется, по сравнению с ситуацией без лечения расстройства. В отношении описанных здесь способов, благоприятные или желательные клинические результаты включают без ограничения ослабление или облегчение одного или более симптомов, уменьшение степени расстройства, стабилизированное (т.е. отсутствие ухудшения) состояние или расстройство, задержка или замедление прогрессирования расстройства, облегчение или паллиативное лечение расстройства и ремиссию (частичную или полную), выявляемую или невыявляемую. «Лечение» может также означать продление выживания по сравнению с ожидаемым выживанием без получения лечения. Кроме того, лечение необязательно происходит введением одной дозы, но часто происходит после введения серии доз. Так, терапевтически эффективное количество, количество, достаточное для паллиативного лечения, или количество, достаточное для лечения заболевания, расстройства или состояния, можно вводить в виде одного или более введений.

Если не указано иное, или ясно по контексту, используемая здесь форма единственного числа «некий», «некая» и «данный(ая)» включает соответствующую форму множественного числа. Например, как будет очевидно из контекста, «некий» агонист амилина может включать один или более агонистов амилина.

Без ограничения теорией, амилин может оказывать свои психиатрические/поведенческие эффекты модулированием участков, реагирующих на GC (таких как мозг) и воздействовать на функции, которые обычно модулируются GC (например, CFR) экспрессией и активностью, поведение, активность вегетативной нервной системы, нейроэндокринную функцию и метаболизм). Без ограничения теорией, амилин, его антагонисты, аналоги или производные могут блокировать или уменьшать поведенческие (например, тревогу, депрессию) и метаболические (например, связанные с питанием и вызывающие ожирение) эффекты GC, CRF мозга или хронический стресс. Кроме того, амилин может обладать некоторыми антидепрессантными, анксиолитическими и/или антипсихотическими видами активности, которые не направлены относительно его видов активности против диабета или против ожирения. И снова, без ограничения теорией, амилин может частично функционировать путем модулирования или иным образом воздействуя на стрессовые пути и/или регулирующие виды действия CRF и/или GC на опосредованные стрессом поведенческие, вегетативные, нейроэндокринные и метаболические реакции.

Представляется, что стресс GC и CRF имеет запутанную и сложную связь в физиологической и метаболической функции. Стресс оказывает глубокие воздействия на нейроэндокринную (например, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (НРА) ось), вегетативную, поведенческую (например, тревога, депрессия, наркомания, потребление пищи) и метаболическую (например, отложение жира, утилизация энергии) функцию у человека и животных (Dallman et al. (2002) Hormones, Brain, and Behavior pp. 571San Diego, CA USA: Academic Press.). Все эти эффекты модулируются GC. Нейропептид CRF опосредует многие из вызванных стрессом реакций, включая острое ингибирование потребления пищи и тревоги (Krahn et al. (1986) Brain Research Bulletin 17:285-289; Dunn et al. (1990) Brain Res. BrainRes. Rev.

15:71-100; Smagin et al (1999)Am. J.Physiol. 276:R1461-1468; Koob (1999) Biol. Psychiatry 46:1 167-1 180).

Активность GC и CRF отчетливо независима, и вместе она составляет функциональную и хорошо описанную физиологическую систему, которая регулирует поведенческую, вегетативную, нейроэндокринную и метаболическую функцию (Dallman et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Set USA 100:11696-11701). Прерывания связи между GC и CRF, такие как те, которые вызваны стрессом, могут оказывать глубокие воздействия на здоровье. Посредством видов центрального действия хронически повышенных уровней глюкокортикоидных гормонов (кортизола у человека, кортикостерона у грызунов) хронический стресс способствует потреблению имеющей приятный вкус пищи (например, простого сахара, жира). При наличии имеющей приятный вкус пищи, которая в изобилии имеется в современных обществах, хронический стресс увеличивает пропорцию потребляемых с пищей калорий (Pecoraro et al. (2004) Endocrinology 145:3754-3762; Laugero (2004) Vitamins and Hormones, Volume 68. Ed. Gerald Litwack; Laugero et al. (2002) Endocrinology 143:4552-4562). Значение этой реакции на фоне повышенных уровней GC представляет собой увеличенное отложение жира в области живота или туловища (Dallman et al. (2003) Proc. Natl.

Acad. ScL USA 100:1.1696-1 1701), что является независимым фактором риска развития сердечнососудистых заболеваний (Bjorntorp (1993) Obesity Research 1:206; Carr et al. (2004) Diabetes 53:2087-2094).

Действительно, подъем уровня эндогенного GC, как это происходит у пациентов с болезнью Кушинга, или при экзогенном введении, как у пациентов с волчанкой, вызывает метаболический синдром (ожирение туловища, резистентность к инсулину, гипертонию, гипертриглицеридемию) (Stewart (2003) The Adrenal Cortex, Williams Textbook of Endocrinology, 10th edition, Saunders Publishing, U.S.), кроме того, ожирение туловища характеризуется повышенной активностью глюкокортикоидов, и высказывалась гипотеза, что посредством активации синтеза гормонов коры надпочечников и секреции GC хронический стресс играет значительную роль в развитии ожирения туловища и метаболического синдрома (Bjorntorp (2001) Obes. Rev. 2:73-86; Rosmond et al. (2000) Obes. Res. 8:445-450; Bjorntorp (1997)Nutrition 13:795-803;

Dallman et al. (2002) Hormones, Brain, and Behavior pp 571-631, San Diego, CAUSA: Academic Press.;

Dallman et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:11696-11701).

Гипер- и гипокортизолемия представляют собой также хорошо документированные признаки психиатрических заболеваний, и у пациентов, страдающих метаболическим синдромом, проявляются признаки аномальной секреции кортизола, и у них более вероятно проявление психиатрического заболевания, такого как большая депрессия. Считается, что хронический стресс и связанное с ним увеличение активности центрального CRF играют решающую роль в развитии клинической депрессии, тревожных расстройств, наркомании, расстройств потребления пищи и метаболического синдрома (Chrousos etal (2000) Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24:S50-S55; Koob (1999) Biol. Psychiatry 46:1167-1 180). Действительно, маломолекулярные антагонисты CRF в настоящее время исследуются для выявления их терапевтического действия у пациентов с большой депрессией, общим тревожным расстройством, расстройствами потребления пищи и другими патологическими состояниями, связанными со стрессом.

Амилин представляет собой гормон, который совместно секретируется с инсулином из панкреатических -клеток и который оказывает многочисленные метаболические эффекты, включая глюкорегуляторные виды действия. Глюкорегуляторные виды действия амилина могут быть связаны с его воздействиями на опорожнение желудка, подавление неадекватно повышенной секреции глюкагона после приема пищи и ингибирование потребления пищи (Young (1997) Curr. Opin. In Endocrinology and Diabetes 4:282Аналог агониста амилина, прамлинтид, разрабатывается для лечения диабета 1 и 2 типа (Baron et al.

(2002) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 2:63-82) и недавно был утвержден FDA для такого применения. Ввиду его антидиабетических эффектов амилин также является хорошим кандидатом в качестве средства для лечения метаболического синдрома. Кроме того, амилин является кандидатом в качестве лекарственного средства против ожирения для людей вследствие его воздействий на массу тела у животных (Mack et al. (2003) Diabetes 52 (Suppl. 1) A389).

Агонисты амилина включают аналоги агонистов амилина, примеры которых описаны в патенте США № 5686411, патенте США № 6610824; патенте США № 5998367; патенте США № 6087334; предварительной заявке на патент США № 60/617468, поданной 10 августа 2004 г.; и заявке РСТ № PCT/US2005/004631, которые все включены сюда в качестве ссылки. В некоторых вариантах осуществления способы по изобретению могут не включать применение кальцитонина. В некоторых вариантах осуществления кальцитонин представляет собой лососевый кальцитонин. В других вариантах осуществления способы по изобретению могут не включать применение CGRP. В других вариантах осуществления способы по изобретению могут не включать применение аналогов CGRP или кальцитонина. Соответственно, предусматривается, что способы по изобретению могут включать условие, которое исключает CGRP, кальцитонин или их аналоги.

Под термином «амилин» подразумевается человеческий пептидный гормон, именуемый амилином и секретируемый из бета клеток поджелудочной железы, и его видовые варианты, примеры которых описаны в патенте США № 5234906, содержание которого включено сюда в качестве ссылки. Конкретнее, амилин представляет собой полипептидный гормон из 37 аминокислот, совместно секретируемый в нормальных условиях бета клетками поджелудочной железы в ответ на потребление питательного вещества (см., например, Koda et al. (1992) Lancet 339:1179-1180). В этом смысле термины «амилин», «амилин дикого типа» и «нативный амилин», т.е. немодифицированный амилин, используются взаимозаменяемо.

Амилин также иногда именуется как "LAPP".

Под термином «агонист» подразумевается соединение, которое вызывает биологическую активность амилина, например, имеющее силу действия, большую чем амилин, или в пределах пяти порядков величины (плюс или минус) сравнительно с силой действия амилина, например, на 4, 3, 2 или 1 порядок величины при оценке известными в данной области мерами, такими как, например, исследования связывания/конкуренции на рецепторах, как описано здесь.

В одном варианте осуществления термин «агонист» относится к соединению, которое вызывает биологический эффект, аналогичный эффекту нативного амилина, например соединение (1), обладающее активностью при анализе потребления пищи, опорожнения желудка, панкреатической секреции или потери массы тела (заявка РСТ № PCT/US2005/004631, поданная 11 февраля 2005 г. и включенная в качестве ссылки), аналогичный нативному человеческому эталонному пептиду, и/или (2) которое специфически связывается при эталонном рецепторном анализе или в анализе конкурентного связывания с амилином. В одном варианте осуществления агонисты будут связываться в таких анализах с аффинитетом лучше, чем 1 мкМ, а в другом варианите осуществления с аффинитетом лучше, чем 1-5 нМ. Такие агонисты могут включать полипептид, включающий активный фрагмент амилина, или небольшую химическую молекулу. В некоторых вариантах осуществления агонист представляет собой пептид, а не небольшую химическую молекулу. Однако предусматривается, что в некоторых вариантах осуществления лососевый кальцитонин, кальцитонин, CGRP и/или их соответствующие аналоги могут быть исключены из объема агонистов амилина с указанием ограничивающего условия. В некоторых вариантах осуществления агонист амилина не представляет собой небольшую химическую молекулу, и небольшую химическую молекулу можно исключить из объема агонистов амилина с указанием ограничивающего условия.

Агонисты включают аналоги амилина и производные амилина.

Под термином «аналог» подразумевается пептид, последовательность которого получена из последовательности амилина, включая вставки, замены, удлинения и/или делеции, имеющие, по меньшей мере, аминокислотную идентичность с амилином или областью пептида амилина. Аналоги могут иметь идентичность аминокислотной последовательности с нативным амилином по меньшей мере 50 или 55%, или идентичность аминокислотной последовательности с нативным амилином по меньшей мере 70, 80, 90 или 95%. В одном варианте осуществления такие аналоги могут включать консервативные или неконсервативные аминокислотные замены (включая ненатуральные аминокислоты и L и D формы). Аналоги агонистов амилина представляют собой аналоги, как описано здесь, и они функционируют в качестве агониста амилина.

Термин «производное» определяется как молекула, имеющая аминокислотную последовательность нативного амилина или аналога, но дополнительно имеющая химическую модификацию одной или более из его аминокислотных боковых цепей, -атомов углерода, концевой аминогруппы или концевой группы карбоновой кислоты. Химическая модификация включает без ограничения добавление химических частей, создание новых связей и удаление химических частей. Модификации аминокислотных боковых групп включают без ограничения ацилирование -аминогрупп лизина, N-алкилирование аргинина, гистидина или лизина, алкилирование групп карбоновых кислот глутамина или аспарагина, и деамидирование глутамина или аспарагина. Модификации концевой аминогруппы включают без ограничения модификации дезамино, N-низших алкилов, N-ди-низших алкилов, ограниченных алкилов (например, разветвленных, циклических, конденсированных, адамантиловых) и N-ацилов. Модификации концевой карбоксильной группы включают без ограничения модификации амидов, низших алкиламидов, ограниченных алкилов (например, разветвленных, циклических, конденсированных, адамантиловых), диалкиламидов и сложных низших алкиловых эфиров. Низший алкил представляет собой С1-С4 алкил. Кроме того, одна или более боковых групп или терминальных групп могут быть замещены защитными группами, известными средним специалистам в области синтетической химии, -углерод аминокислоты может быть моно- или диметилированным.

Человеческий амилин (h-Амилин или h-амилин) имеет следующую аминокислотную последовательность: Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-GlnArg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-AsnPhe-Gly-Ala-Ile-Leu-Ser-Ser-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr (SEQ ID NO:1). Крысиный амилин (rАмилин) имеет следующую последовательность: KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPlTSfVGSNTY (SEQ ID NO:2). Предусматривается применение амилинов от любых видов.

Агонисты амилины, применение которых предусмотрено в описанных здесь способах, включают те, которые описаны в патентах США №№ 5686411, 6114304 и 6410511 и в патентной заявке РСТ № WO 93/10146, содержания которых полностью включены сюда в качестве ссылки. Такие соединения включают те, которые имеют формулу (I): 1A1-X-ASn-ThT-5AIa-ThT-Y-AIa-ThT-10GIn-ATg-LeU-Bi-ASn-15PhBLeU-C1-Di-Ei-20F1-Gi-ASn-Hi-GIy-25I1-J1LeU-Ki-Li-30ThT-Mi-VaI-GIy-SeT-35ASn-ThT-TyT (SEQ ID NO:3) B1 представляет собой Ala, Ser или Thr;

C1 представляет собой Val, Leu или Не;

Di представляет собой His или Arg;

Ei представляет собой Ser или Thr;

Fi представляет собой Ser, Thr, Gln или Asn;

Gi представляет собой Asn, Gln или His;

Hi представляет собой Phe, Leu или Tyr;

Ii представляет собой Ala или Pro;

Ji представляет собой Не, VAL, Ala или Leu;

Ki представляет собой Ser, Pro, Leu, He или Thr;

Li представляет собой Ser, Pro или Thr;

Mi представляет собой Asn, Asp или Gln;

X и Y независимо представляют собой выбранные аминоксилотные остатки, имеющие боковые цепи, которые химически связаны друг с другом для образования внутримолекулярной связи.

С-концевая часть может представлять собой амино, алкиламино, диалкиламино, циклоалкиламино, ариламино, аралкиламино, алкилокси, арилокси, аралкилокси или карбоксил.

Подходящие боковые цепи для X и Y включают группы, полученные из алкилсульфгидридов, которые могут образовывать дисульфидные связи; алкилкислоты и алкиламины, которые могут образовывать циклические лактамы; алкилальдегиды или алкилгалиды и алкиламины, которые могут конденсироваться и восстанавливаться для образования алкиламиновой мостиковой связи; или боковые цепи, которые могут быть соединены для образования алкильной, алкенильной, алкинильной, простой эфирной или тиоэфирной связи. Предпочтительные алкильные цепи включают низшие алкильные группы, имеющие от примерно 1 до примерно 6 атомов углерода.

аналоги агонистов SEQ ID NO:3, которые не имеют мостиковой связи, и где X и Y независимо выбраны из Ala, Ser, Cys, Val, Leu и Не сложных и простых алкиловых, ариловых или аралкиловых эфиров Ser или Cys.

Иллюстративные соединения включают без ограничения des/\Lys-h-амилин (SEQ ID NO:4), 28Pro-hамилин (SEQ ID NO:5), 25'28'29Pro-h-амилин (SEQ ID NO:6), 18Arg25-28Pro-h-амилин (SEQ ID NO:7), и des1Lys18Arg25-28Pro-h-амилин (SEQ ID NO:8), которые все проявляют активность амилина in vivo у получавших лечение тестируемых животных (например, провоцируя выраженную гиперкальцемию с последующей гипергликемией). В дополнение к наличию видов активности, характерных для амилина, было также обнаружено, что определенные из предоставленных здесь соединений обладают характеристиками более желательной растворимости и устойчивости при сравнении с человеческим амилином. Примеры этих соединений включают 25Pro26Val28'29Pro-h-амилин (SEQ ID NO:9), 25'28'29Pro-h-амилин и 18Arg 25'28Proh-амилин.

Другие соединения включают 18Arg25'28'29Pro-h-амилин (SEQ ID NO:10), des-1Lys18Arg25'28'29Pro-hамилин (SEQ ID NO:1 1), des-1Lys25'28'29Pro-h-амилин (SEQ ID NO: 12), 25Pro26Val28'29Pro-h-амилин (SEQ ID NO: 13), 23Leu25Pro26Val28'29Pro-h-амилин (SEQ ID NO: 14), 23Leu25Pro26Val28Pro-h-амилин (SEQ ID NO:

15), des-1Lys23Leu25Pro26Val28Pro-h-амилин (SEQ ID NO:16), 18Arg23Leu25Pro26Val28Pro-h-амилин (SEQ ID NO:17), 18Arg23Leu25'28,29Pro-h-амилин (SEQ ID NO: 18), 18Arg23Leu25'28Pro-h-амилин (SEQ ID NO: 19), Ile23Leu25'28'29Pro-h-амилин (SEQ ID NO:20), 17Ile25'28'29Pro-h-амилин (SEQ ID NO:21), des-1LysIle23Leu25'28'29Pro-h-амилин (SEQ ID NO:22), 17Ile18Arg23Leu-h-амилин (SEQ ID NO:23), Ile18Arg23Leu26Val29Pro-h-амилин (SEQ ID NO:24), 17Ile18Arg23Leu25Pro26Val2829Pro-h-амилин (SEQ ID NO:25), 13Thr21His23Leu26Ala28Leu29Pro31Asp-h-амилин (SEQ ID NO:26), 13Thr21His23Leu26Ala29Pro31Asp-hамилин (SEQ ID NO:27), des-1Lys13Thr21His23Leu26Ala28Pro31Asp-h-амилин (SEQ ID NO:28), Thr18Arg21His23Leu26Ala29Pro31Asp-h-амилин (SEQ ID NO:29), 13Thr18Arg21His23Leu2829Pro31Asp-h-амилин (SEQ ID NO:30) и 13Thr18Arg21His23Leu25Pro26Ala28'29Pro31'Asp-h-амилин (SEQ ID NO:31).

Агонисты амилина, предусмотренные для применения в раскрытых здесь способах, включают аналоги полипептида-6 семейства амилина (AFP-6), как описано в предварительной заявке на патент США № 60/617468 и заявке РСТ № PCT/US05/036456, которые полностью включены сюда в качестве ссылки.

Зрелый пептид AFP-6, также известный как интермедии, имеет следующую аминокислотную последовательность

TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:32).

AFP-6 и аналоги AFP-6 могут быть или не быть амидированы на С-конце. Такие аналоги AFP- включают те, которые имеют формулу II: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-QVQNLSHRLWQL-X21, -Х22-Х23-Х24X25-X26-X27-X28-SAPV-X33-PSSPHSY (SEQ ID NO:33), где Xi отсутствует, TQAQLLRVG (SEQ ID NO:34), любую из одной или более последовательных аминокислот SEQ ID NO:34, N-арил, N-ацил с заместителем, выбранным из С1С18алкила, замещенный алкил или гетероарильная часть;

Х2 представляет собой М, S, С, замещенный L, К, D или Е, где боковая цепь может быть связана через амидную связь или любую аминокислоту, которая может образовывать связь с X8, например, дисульфидную или амидную связь;

Х3 представляет собой V, D, L, G, N, А или S;

Х4 представляет собой V, D, L, G, N, A, S или Т;

Х5 представляет собой V, D, L, G, N, А или S;

Х6 представляет собой V, D, L, G, N, A, S или отсутствует;

Х7 представляет собой Т, S, Hse (гомосерин), Abb ((S)-2-аминогидрокси-3-метилбутаноеваую кислоту) или (Ahp) (2R,3R)-2-амино-3-гидрокси-4-метилпентаноевую кислоту;

Х8 представляет собой М, S, С, замещенный L, К, D или Е, или любую аминокислоту, которая может образовать связь с Х2, например, дисульфидную или амидную связь;

X21 представляет собой М, G, Р, А или отсутствует;

Х22 представляет собой М, G, Р, А или отсутствует;

Х23 представляет собой М, G, Р, А или отсутствует;

Х24 представляет собой М, G, Р, А или отсутствует;

Х25 представляет собой М, G, Р, А или отсутствует;

Х26 представляет собой R или отсутствует, где, когда Х26 отсутствует, Х27 отсутствует;

Х27 представляет собой Q или отсутствует, где, когда Х27 отсутствует, Х26 отсутствует;

Х28 представляет собой D или Е;

Х33 представляет собой D или Е и его биологически активные фрагменты.

В других вариантах осуществления аналоги AFP-6 включают или активная область состоит из соединений, имеющих аминокислотную последовательность формулы (III): Хi-Х2-QNLSHRLWQL-Xi3-Xi4Xi5-Xi6-Xi7-Xi8-Xi9-X20-SAPV-X25-PSSPHSY (SEQ ID NO:35), где Xi представляет собой Q или отсутствует;

Х2 представляет собой V или отсутствует;

Xi3 представляет собой М, G, Р, А, или отсутствует;

Xi4 представляет собой М, G, Р, А или отсутствует;

Xi5 представляет собой М, G, Р, А или отсутствует;

Xi6 представляет собой М, G, Р, А или отсутствует;

Xi7 представляет собой М, G, Р, А или отсутствует;

Xi8 представляет собой R или отсутствует, где, когда Xi8 отсутствует, Х19 отсутствует;

Xi9 представляет собой Q или отсутствует, где, когда X19 отсутствует, Xi8 отсутствует;

Х20 представляет собой D или Е;

Х25 представляет собой D или Е и его биологически активные фрагменты.

Аминокислотные последовательности иллюстративных аналогов AFP-6 для применения в раскрытых способах включают Агонисты амилина, предусмотренные для применения в раскрытых здесь способах, включают аналоги, идентифицированные в патенте США № 6087334, содержание которого включено сюда в качестве ссылки. Такие полезные агонисты амилина включают аналоги формулы IV: Xi-Xaa1-X2-Xaa2-X3-Xaa3-X4Xaa4-X5-Xaa5-X6 (SEQ ID NO:67), где X1 представляет собой Lys, Arg или отсутствует;

X2 представляет собой Хаа6Хаа7Хаа8Хаа9 (SEQ. ID. NO.68) или Z-Xaai0SerThr, при условии, что если Х2 представляет собой Z-Xaai0SerThr, то и X1, и Xaai отсутствуют;

Х3 представляет собой AlaThr, AlaSer, GluThr или ValThr;

X5 представляет собой PheLeu, PheIle, PheMet, TyrLeu, TyrIle, TyrMet, TrpIle или TrpMet;

Х6 представляет собой ArgSerSerGlyTyr (SEQ ID NO:69), LysSerSerGlyTyr (SEQ ID NO:70), HisSerSerGlyTyr (SEQ ID NO:71), ProSerSerGlyTyr (SEQ ID NO:72), ArgSerArgGlyTyr (SEQ ID NO:73), ArgThrSerGlyTyr (SEQ ID NO:74), ArgAlaSerGlyTyr (SEQ ID NO:75), AlaSerSerGlyTyr (SEQ ID NO:76), ArgSerAlaGlyTyr (SEQ ID NO:77), HisSerAlaGlyTyr (SEQ ID NO:78), ArgSerGlyTyr (SEQ ID NO:79), ArgSer, LysSer, HisSer, ArgThr, ProSer или Arg;

Xaa1 представляет собой Cys или отсутствует;

Хаа2 представляет собой Cys или Ala;

Хаа3 представляет собой Gln, Ala или Asn;

Хаа4 представляет собой Asn, Ala или Gln;

Хаа5 представляет собой Val, Ala, He, Met, Leu, пентил-Cly или т-бутил-Cly;

Хаа6 представляет собой Asn, Gln или Asp;

Хаа7 представляет собой Thr, Ser, Met, Val, Leu или Не;

Xaa8 представляет собой Ala или Val;

Xaa9 представляет собой Thr или Ser;

Хаа10 представляет собой Leu, Val, Met или Не;

Z представляет собой алканоильную группу из примерно от 1 до примерно 8 атомов углерода или отсутствует;

и его фармацевтически приемлемые соли.

Следует отметить, что в заявке альтернативы написаны в группах Маркиша, например, каждое аминокислотное положение, которое содержит более чем одну возможную аминокислоту. Конкретно предусматривается, что каждый член группы Маркиша должен рассматриваться отдельно, включая посредством этого другой вариант осуществления, и группу Маркиша не следует читать как один элемент.

Агонисты амилина, предусмотренные для применения в раскрытых здесь способах, включают пептиды семейства амилина и аналоги, описанные в заявке РСТ № PCT/US2005/004631, которая полностью включена сюда в качестве ссылки. Такие полезные агонисты амилина могут включать аналоги, включающие аминокислотную последовательность формулы V: Xaa1 X Хаа3 XaO4 Хаа5 Хаа6 Y Хаа8 Хаа9 Xaa Хаа Xaa12 Хаа13 Хаа14 Хаа15 Xaa16 Хаа Xaai8 Xaai9 Xaa20 Xaa21 Хаа22 Хаа23 Хаа24 Хаа25 Хаа26 Хаа27 Хаа Хаа29 Хаа30 Xaa31 Xaa32 (SEQ ID NO: 80), где Xaa1 представляет собой А, С, hC (гомо-Cys), D, E, F, I, L, К, hK (гомо-Lys), R, hR (гомо-Arg), S, Hse (гомо-Ser), T, G, Q, N, M, Y, W, P, Hyp (гидрокси-Pro), H, V или отсутствует;

Xaa3 представляет собой A, D, E, N, Q, G, V, R, К, hK, hR, Н, I, L, М или отсутствует;

Хаа4 представляет собой A, I, L, S, Hse, T, V, М или отсутствует;

Хаа5 представляет собой A, S, T, Hse, Y, V, I, L или М;

Хаа6 представляет собой Т, A, S, Hse, Y, V, I, L или М;

Хаа8 представляет собой А, V, I, L, F или М;

Хаа9 представляет собой L, T, S, Hse, V, I или М;

Хаа10 представляет собой G, H, Q, К, R, N, hK или hR;

Хаа11 представляет собой К, R, Q, N, hK, hR или Н;

Xaa12 представляет собой L, I, V, F, M, W или Y;

Xaa13 представляет собой A, F, Y, N, Q, S, Hse или Т;

Xaa14 представляет собой A, D, E, G, N, К, Q, R, H, hR или hK;

Xaa15 представляет собой A, D, E, F, L, S, Y, I, V или М;

Xaa16 представляет собой L, F, М, V, Y или I;

Хаа17 представляет собой Н, Q, N, S, Hse, T или V;

Xaa18 представляет собой К, hK, R, hR, H, u(Cit) или n(Orn);

Xaa19 представляет собой F, L, S, Hse, V, I, T или отсутствует;

Хаа20 представляет собой Н, R, К, hR, hK, N, Q или отсутствует;

Xaa21 представляет собой Т, S, Hse, V, I, L, Q, N или отсутствует;

Хаа22 представляет собой F, L, М, V, Y или I;

Хаа23 представляет собой Р или Hyp;

Хаа24 представляет собой Р, Hyp, R, К, hR, hK или Н;

Хаа25 представляет собой Т, S, Hse, V, I, L, F или У;

Хаа26 представляет собой N, Q, D или Е;

Хаа27 представляет собой Т, V, S, F, I или L;

Хаа28 представляет собой G или А;

Хаа29 представляет собой S, Hse, T, V, I, L или Y;

Хаа30 представляет собой Е, G, К, N, D, R, hR, hK, H или Q;

Хаа31 представляет собой А, Т, S, Hse, V, I, L, F или Y и Хаа32 представляет собой F, P, Y, Hse, S, Т или Hyp;

боковые цепи, которые химически связаны друг с другом, для образования внутримолекулярной связи, такой как дисульфидные связи; амидная связь; алкиловые кислоты и алкиламины, которые могут образовывать циклические лактамы; алкилальдегиды или алкилгалиды и алкиламины, которые могут быть конденсированы и быть восстановлены для образования алкиламина или иминовой мостиковой связи; или боковые цепи, которые могут быть соединены для образования алкильной, алкенильной, алкинильной, эфирной или тиоэфирной связи.

Алкильные цепи могут включать группы низшего алкила, имеющие от примерно 1 до примерно атомов углерода. В определенных вариантах осуществления внутримолекулярная связь может представлять собой дисульфидную, амидную, иминовую, аминовую, алкильную или алкеновую связь. В определенных вариантах осуществления X и Y независимо выбраны из Ser, Asp, Glu, Lys, Orn или Cys. В определенных вариантах осуществления X и Y представляют собой Cys и Cys. В других вариантах осуществления X и Y представляют собой Ser и Ser. В еще одних вариантах осуществления X и Y представляют собой Asp и Lys или Lys и Asp.

Полезные агонисты амилина могут также включать аналоги, включающие аминокислотную последовательность формулы VI: Xaa1 Хаа2 Хаа3 Хаа4 Xaa5 Хаа6 Хаа7 Хаа8 Хаа9 Xaa10 Хаа11 Xaa12 Xaa13 Xaa Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 P Xaa24 T N Xaa27 G S Xaa30 Xaa31 Xaa32 (SEQ ID NO: 81), где Xaa1 представляет собой А, С, D, F, I, K, S, T или отсутствует;

Xaa2 представляет собой С, D, S или отсутствует;

Хаа3 представляет собой A, D, N или отсутствует;

Хаа4 представляет собой A, L, Т или отсутствует;

Xaa5 представляет собой А или S;

Хаа6 представляет собой Т, A, S или V;

Хаа7 представляет собой С, К или А;

Xaa8 представляет собой А, V, L или М;

Хаа9 представляет собой L или Т;

Xaa10 представляет собой G, Н или Q;

Хаа11 представляет собой К, R, Q или hArg;

Xaa12 представляет собой L, W или Y;

Xaa13 представляет собой A, F, N, Q, S или Т;

Xaa14 представляет собой A, D, E, G, N, К, Q или R;

Xaa15 представляет собой A, D, E, F, L, S или Y;

Xaa16 представляет собой L или F;

Xaa17 представляет собой Н, Q, S или V;

Xaa18 представляет собой представляет собой К, R, hArg, u (Cit), или n (Orn);

Xaa19 представляет собой F, L, S или отсутствует;

Хаа20 представляет собой Н, Q или отсутствует;

Xaa21 представляет собой Т, N или отсутствует;

Хаа22 представляет собой F, L, М, V или Y;

Хаа24 представляет собой Р или R;

Хаа27 представляет собой Т или V;

Хаа30 представляет собой Е, G, К или N;

Xaa31 представляет собой А или Т и Хаа32 представляет собой F, Р или Y.

Полезные агонисты амилина 'могут также включать аналоги, включающие аминокислотную последовательность формулы VII: Xaa1 Хаа2 Хаа3 Хаа4 Хаа5 Т Хаа7 Хаа8 Хаа9 Xaa10 Хаа11 L Xaa13 Xaa14 Xaa15 L Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 P Xaa24 T N Xaa27 G S Xaa30 Xaa3i Xaa32, (SEQ ID NO:82), где Xaa1 представляет собой А, С, F, I, K, S или отсутствие;

Xaa2 представляет собой С, D или S;

Хаа3 представляет собой A, D или N;

Хаа4 представляет собой A, L или Т;

Xaa5 представляет собой А или S, Xaa7 представляет собой С или К;

Хаа8 представляет собой А или V;

Хаа9 представляет собой L или Т;

Xaa10 представляет собой G, Н или Q;

Хаа11 представляет собой К, R или hArg;

Xaa13 представляет собой A, F, N, S или Т;

Xaa14 представляет собой A, D, E, G, N, Q, или R;

Xaa15 представляет собой A,E,F,L, S, или Y;

Xaa17 представляет собой Н, S, или V;

Xaa19 представляет собой F, L или S;

Хаа20 представляет собой Н или Q;

Xaa21 представляет собой Т или N;

Хаа22 представляет собой F, L, М, V или Y;

Хаа24 представляет собой Р или R;

Хаа27 представляет собой Т или V;

Хаа30 представляет собой Е, G, К или N;

Xaa31 представляет собой А, или Т и Хаа32 представляет собой F, Р или Y.

Полезные агонисты амилина могут также включать аналоги, включающие аминокислотную последовательность формулы VIII: Xaa1 Хаа2 Хаа3 Хаа4 Хаа5 Хаа6 Хаа7 Хаа8 Xaa9 Xaa10 Хаа11 Xaa12 Xaa13 Xaa Xaa15 Xaa16 Хаа17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 P Xaa24 T N Xaa27 G S Xaa30 Xaa31 Xaa32 (SEQ ID NO: 83), где Xaa1 представляет собой А, С, D, F, К, Т или отсутствие;

Xaa2 представляет собой А, С, D, S или отсутствие;

Xaa3 представляет собой A, D, N или отсутствие;

Хаа4. представляет собой A, L, Т или отсутствие;

Хаа5 представляет собой А или S, Хаа6 представляет собой A, S, Т или V;

Хаа7 представляет собой А, С или К;

Хаа8 представляет собой A, L, М или V;

Хаа9 представляет собой L или Т;

Xaa10 представляет собой G, Н или Q;

Хаа11 представляет собой К, Q или R;

Xaa12 представляет собой L, W или Y;

Хаа13 представляет собой A, N, Q, S или Т;

Xaa14 представляет собой A, D, E, G, К, N, Q или R;

Xaa15 представляет собой A, D, Е, F, L, S или У;

Хаа16 представляет собой F или L;

Xaa17 представляет собой Н, Q, S или V;

Xaa18 представляет собой К или R;

Xaa19 представляет собой F, L, S или отсутствие;

Хаа20 представляет собой Н, К, Q или отсутствие;

Xaa21 представляет собой Q, Т или отсутствие;

Хаа22 представляет собой F, L или У;

Хаа24 представляет собой Р или R;

Хаа27 представляет собой Т или V;

Хаа30 представляет собой Е, К или N;

Хаа31 представляет собой А или Т и Хаа32 представляет собой F, Y или отсутствие.

В общем аспекте последовательность формулы V, VI, VII или VIII, кроме того, включает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более модификаций замен, вставок, делеций, удлинений и/или дериватизаций.

В некоторых вариантах осуществления последовательность формулы V, VII или VIII включает делецию в положении 24. В некоторых вариантах осуществления последовательность формулы V, VI или VII включает Val, вставленный между аминокислотами в положениях 22 и 23. В других вариантах осуществления последовательность формулы V, VI или VII включает Gln, вставленный между положениями 22 и 23. В еще одних вариантах осуществления последовательность формулы V, VI или VII включает последовательность Gln-Thr-Tyr между положениями 22 и 23. В других вариантах осуществления последовательность формулы V, VI, или VII включает последовательность Leu-Gln-Thr-Tyr (SEQ ID NO:84) между положениями 22 и 23. В другом общем аспекте модификации формулы V, VI или VII могут находиться на N-конце. В некоторых вариантах осуществления N-концевая часть формулы V, VI или VII имеет добавочный октиглицин. В других вариантах осуществления N-концевая часть формулы V, VI или VII имеет добавочный «изоколпачок». Другие варианты осуществления описаны в заявке РСТ № PCT/US2005/004 631 и включены в качестве ссылки.

Примеры соединений, описанных со ссылкой на человеческий амилин (SEQ ID NO:1; hAmylin), крысиный амилин (SEQ ID NO:2; rAmylin) и лососевый кальцитонин (sCT) CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP (SEQ ID NO:85) с модификациями в указанном положении (положениях), включают (1-7 hAmylin) (18Arg 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:86);

(1-7 hAmylin) (1118Arg22Leu 8-27sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:87);

(1-7 hAmylin) (11,18Arg24Pro 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:88);

(1-7 hAmylin) (lu8 Arg 8-21 sCT) (27-37 rAmylin) (SEQ ID NO:90);

(8Va9Lel10GIy 1-15 hAmylin) (18Arg 16-27 sCT) (31-37 hAmylin) (SEQ ID NO:91);

(1AIa 1-7 hAmylm) (1u8 Arg 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:92);

(3AIa 1-7 hAmylinX 1u 8Arg 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:93);

(4AIa 1-7 hAmylinX 1bl8Arg 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:94);

(6AIa 1-7 hAmylin) (lu8 Arg 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:95);

(2Alalu8Arg 1-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:96);

(Is0CaP-7AIa1u8Arg 5-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ IDNO:97);

(4Ala1u8Arg 1-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:98);

(5Ala11'18Arg 1-27 sCT)(33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:99);

(6Ala1118Arg 1-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:100);

(1-7 hAmylin) (Arg 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:101);

(13Ser14Gln15Glu 1-16 hAmylin) (17Arg30Asn32Tyr 17-32 sCT) (SEQ ID NO:102);

(3Ala'18Arg 1-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:103);

(Acetyl-2'7Agyn'18Arg 1-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:104);

(Acetyl-27Agy 1-7 hAmylin) (1118Arg 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO: 105);

(Isocap-7Ala10Aib11Lys ( For) 17Aib18Lys (For) 5-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:106);

(Isocap-7Ala10AibnLys(For)I7Aibi8Lys (For) 5-24sCT) (30-37 hAmylin) (SEQ ID NO:107);

(Isocap-7Ala10Aibn Lys(For) "Aib 18Lys(For) 5-22 sCT) (28'29Pro 28-37 hAmylin) (SEQ ID NO: 108);

(Isocap-7Ala10Aib'cLys(For)I7AiblsLys(For) 5-21 sCT) (2829Pro 27-37 hAmylin) (SEQ ID NO: 109);

(1-7 hAmylin) (LLQQWQKLLQKLKQ (SEQ ID NO:110)) (28Pro29Arg32Thr 27-37 hAmylin) (SEG ID NO: 111);

(1-7 hAmylin) (LLQQLQKLLQKLKQY (SEQ ID NO:112)) (28Pro29Arg32Thr 28-37 hAmylin) (SEG ID NO: 113);

(6Ser 1-7 hAmylin) (1u8 Arg 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO: 114);

(6VaI l-7hAmylin) (n'18Arg 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:115);

(1-7 hAmylin) (11'18ATg8-18 sCT) (28Pro29Arg32Thr 27-37hAmylin) (SEQ ID NO:116);

(1-7 Amylin (11Arg 8-17 sCT) (28Pro29Arg32Thr 27-37hAmylin) (SEQ ID NO:117);

(1-7 hAmylin) (11Arg 8-16 sCT) (27Tyr28Pro29Arg32Thr 27-37 hAmylin) (SEQ ID NO:118);

(1-7 hAmylin) (11Arg 8-15sCT) (27Tyr28Pro29Arg32Thr 27-37 hAmylin) (SEQ ID NO:119);

(1-7 hAmylinX) (nArg 8-14 sCT) (27Tyr28Pro29Arg32Thr 27-37 hAmylin) (SEQ ID NO:120);

(1-7 hAmylin) (1118Lys (For) 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:121);

(6D-ThT 1-7 hAmylin) (1u8Arg 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO: 122);

(Acetyl-1-7 hAmylin) (n'18Lys ( PEG5000) 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO: 123);

(Acetyl/\Ala 1-7 hAmylin) (11LyS (PEGSOOO) 18ATg 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO: 124);

(Acetyl/\Ala 1-7 hAmylin) (11ATg18LyS (PEGSOOO) 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:125);

(1-7 hAmylin) (11'18Arg 8-21 sCT) (19-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:126);

(1-7 hAmylin) (n'18Arg 8-21 sCT) (18Leu 18-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:127);

(1-7 hAmylin) (8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:128);

(5Ser 1-7 hAmylin) (n'18Arg 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:129);

(1-12 hAmylin) (18Arg 13-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:130);

(1-12 hAmylin) (18Arg 13-24 sCT) (30-37 hAmylin) (SEQ ID NO: 131);

(5SeT15GIuI8ATgl-18hAAmylin) (19-24 sCT) (30-37 hAmylin) (SEQ IDNO:132);

(6Hse 1-7 hAmylin) (11'18Arg 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQIDNO: 133);

(6Ahb 1-7 hAmylin) (11'18Axg 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:134);

(6Ala 1-7 hAmylin) (1u8Arg 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:135);

ThT(OPO3H2) 1-7 hAmylin) (1u8 Arg 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ IDNO:136);

(7Ala 1118Arg 5-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO: 137);

(1-7 hAmylin) (1u8 Orn 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:138);

(1-7 hAmylin) (1u8 Cit 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:139);

(1-7 hAmylin) (1118homoLys 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:140);

(L-Октилглицин-1-7hAmylin) (1118Arg 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ IDNO:141);

(N-3, 6-диоксаоктаноил-1-7-hAmylin) (11'18Arg 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:142);

(cyclo(1-7)-1Asp7Lys11'18Arg 1-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:143);

(cyclo(2-7)-2Asp7Lys 1-7 hAmylin) ('18Arg 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:144);

(cyclo (2-7) hAmylin) (u'18Arg 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO: 145);

(1-7 hAmylin) (lu8Arg 8-27 sCT) (33-37 hAmylin-9Anc) (SEQ ID NO:146);

(1-7 hAmylin) (1u8 Arg 8-27 sCT) (33-37 hAmylin-L-octylglycine) (SEQ ID NO:147);

(N-isocaproyl-1-7-hAmylin) (n,18Arg 8-27sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO: 148);

(1-7 hAmylin) (11'18homoArg 8-27 sCT) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO: 14 9);

(1-7 hAmylin) (1118Arg 8-24 sCT) (32Thr 30-37 hAmylin) (SEQ ID NO:151);

(1-7 hAmylin) (1u8Arg 8-27 sCt) (33-37 hAmylin) (SEQ ID NO:152);

(15Glu18Arg 1-18 hAmylin) (19-24 sCT) (30-37 hAmylin) (SEQ ID NO: 153);

(13Ala14Asp15Phe 1-18 hAmylin) (19-23 sCT) (30-37 hAmylin) (SEQ ID NO:154) и (2-18 hAmylin) (19-23 sCT) (30-36 hAmylin) (SEQ ID NO:155).

Пептиды, которые можно использовать в композициях и способах по изобретению, подобных описанным выше, могут быть в форме кислоты или амида.

Примеры пептидов, также предназначенных для использования в композициях и способах по изобретению, включают:

- 16 В некоторых вариантах осуществления особое применение в раскрытых способах находят соединения, включающие аминокислотную последовательность KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:253).

В способы по изобретению также включены производные агонистов и аналогов, в которых стереохимия отдельных аминокислот может быть инвертирована из (L)/S в (D)/R в одном или более специфических сайтах. Также включены в способы по изобретению агонисты и аналоги, модифицированные гликозилированием остатков Asn, Ser и/или Thr. Соединения, которые можно использовать в способах по изобретению, могут также представлять собой биологически активные фрагменты описанных здесь пептидов (нативных, агонистов, аналогов и производных).

В способы по изобретению включены агонисты и аналоги амилина, которые имеют менее пептидный характер. Такие пептидные миметики могут включать, например, одно или более из следующих замещений на амидные связи -CO-NH-: депсипептиды (-CO-O-), иминометилены (-CH2-NH-), транс-алканы (-СН=СН-), бета-енаминонитрилы (-С(=CH-CN)-NH-), транс-алкены (--СН=СН-), бета-енаминонитрилы (-С(=CH-CN)-NH-), тиоамиды (--CS-NH-), тиометилены (-S-CH2- или -CH2-S-), метилены (-СН2-С2-) и ретроамиды (-NH-CO-).

Соединения для использования в способах по изобретению образуют соли с различными неорганическими кислотами и органическими кислотами и основаниями. Такие соли включают соли, полученные с органическими и неорганическими кислотами, например HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, трифторуксусная кислота, уксусная кислота, муравьиная кислота, метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота и камфорсульфоновая кислота. Соли, полученные с основаниями, включают, например, соли аммония, соли щелочных металлов (такие как соли натрия и калия) и соли щелочноземельных металлов (такие как соли кальция и магния). В некоторых вариантах осуществления соединения образуют ацетаты, гидрохлориды и трифторацетаты.

Агонисты амилина, которые можно использовать в композициях и способах по изобретению, могут также включать фрагменты амилина и его аналоги, как описано выше, а так же, как те, которые описаны в ЕР 289287, содержание которых включено сюда в качестве ссылки. Агонисты и аналоги амилина могут также представлять собой соединения, имеющие по меньшей мере 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 99% идентичность последовательности с SEQ ID NO:1, или любой из аналогов амилина, конкретно описанный здесь, имеющий активность амилина. Агонисты амилина также включают мелкие химические молекулы и непептидные молекулы, например молекулы на основе мелкомолекулярной химии. В некоторых вариантах осуществления агонисты амилина не представляют собой мелкие химические молекулы.

Используемый здесь термин «активность амилина» может включать по меньшей мере один из видов активности, известный в данной области, как описано выше. Активность амилина может также включать способность амилина модулировать стрессовую реакцию, воздействовать на активность GC и/или CFR в организме. Желательные агонисты амилина или аналоги амилина могут иметь по меньшей мере одно свойство, разделяемое антипсихотическими, антидепрессантными и анксиолитическими средствами, используемыми здесь в примерах 2 и 3. Агонисты и аналоги амилина также включают вставки, делеции, удлинения, усечения и/или замещены по меньшей мере в одном или более положениях аминокислот SEQ ID NO:1, или любые из аналогов амилина, конкретно описанные здесь. Количество аминокислотных вставок, делеций или замен может составлять по меньшей мере 5, 10, 15, 20 или 25 аминокислотных вставок, делеций или замен. Количество аминокислотных вставок, делеций или замен может составлять не более чем 5, 10, 15, 20, 25 или 30 аминокислотных вставок, делеций или замен. Вставки, удлинения или замены могут осуществляться другими натуральными аминокислотами, синтетическими аминокислотами, пептидомиметиками или другими химическими соединениями. Предусмотрено, что в некоторых вариантах осуществления агонисты амилина, которые можно использовать в определенных вариантах осуществления, могут не включать кальцитонины и/или CGRP. Например, в некоторых вариантах осуществления кальцитонины и/или CGRP могут быть исключены из объема агонистов амилина при лечении расстройств настроения, тревожных расстройств или расстройств, связанных с химическими веществами. Однако кальцитонины и/или CGRP могут быть включены в объем агонистов амилина по поводу других состояний, подобных расстройств сна или потребления пищи. Аналогичным образом, в некоторых вариантах осуществления агонисты амилины, которые можно использовать в способах по изобретению, могут не включать аналоги кальцитонина и/или CGRP.

В целом, агонисты амилина или аналоги агонистов амилина рассматриваются как относящиеся к соединениям, которые путем прямого или непрямого взаимодействия или связывания с одним или более рецепторами, имитируют действие амилина. Их можно также именовать амилиномиметиками.

Активность в качестве агонистов и/или аналогов амилина можно подтвердить и количественно определить выполнением различных скрининговых анализов, включая анализ связывания с nucleus accumbens, анализ подошвенной мышцы, анализ опорожнения желудка или по способности вызывать гипокальцемию или уменьшить гипергликемию после приема пищи у млекопитающих. Способы тестирования соединения для выявления амилиновой активности известны в данной области. Примеры методов скрининга и анализов для тестирования агонистов амилина описаны в патентах США №№ 5264372 и 5686411, которые включены сюда в качестве ссылки.

Анализ связывания с рецепторами, конкурентный анализ, который измеряет способность соединений специфически связываться со связанными с мембранами рецепторами амилина. Предпочтительный источник мембранных препаратов, используемых в анализе, представляет собой базальный передний мозг, который включает мембраны из nucleus accumbens и окружающих областей. Подвергаемые анализу соединения конкурируют за связывание с этими рецепторными препаратами с крысиным амилином 125I Bolton Hunter. Конкурентные кривые, отражающие зависимость связанного количества (В) от логарифма концентрации лиганда, анализируют компьютером, используя анализы нелинейной регрессии до 4параметрического логистического уравнения (программа INPLOT, программное обеспечение GraphPAD, San Diego, CA), или программа DeLean et al. (ALLIFT, версия 2.7 (NIH, Bethesda, Md. 20892)). Manson et al. (1980) Anal. Biochem. 107:220-239.

Анализы биологической активности агонистов/аналогов амилина в подошвенной мышце можно выполнять с использованием ранее описанных способов (Leighton et al. (1988) Nature 335:632-635; Cooper et al. (1988) Proc. Natl. Acad. ScL USA 85:7763-77 66), в которых активность агонистов амилина можно оценить измерением ингибирования стимулированного инсулином синтеза гликогена. Вкратце, иллюстративный способ включает полоски подошвенной мышцы, полученные у самцов крыс Wistar, голодавших 12 ч. Сухожилия мышц перевязывают перед прикреплением к скобкам из нержавеющей стали. Мышечные полоски предварительно инкубируют в колбах Erlenmeyer, содержащих 3,5 мл бикарбонатного буфера Кребса-Рингера, 7 мМ N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфоновую кислоту, рН 7,4 и 5, мМ пирувата. Колбы герметизируют и постоянно газируют О2 и CO2 в соотношении 19:1 (об./об.). После предварительной инкубации мышц в этой среде в течение 30 мин при 37°С на осциллирующей водяной бане мышечные полоски переносят в аналогичные флаконы, содержащие идентичную среду (за исключением пирувата) с добавленной [U-14C]глюкозой (0,5 мкКи/мл) и инсулином (100 мкЕд/мл). Колбы герметизируют и повторно газируют в течение первоначальных 15 мин при 1-часовой инкубации. В конце периода инкубации мышцу подвергают блоттингу и быстро замораживают в жидком N2. Концентрацию лактата в инкубационной среде можно определить спектрофотометрически с измеренным включением [U-14С] глюкозы в гликоген.

Способы измерения скорости опорожнения желудка описаны, например, в публикации Young et al.

(1995) Diabetologia 38:642-648. В методе фенола красного находящиеся в сознании крысы получают внутрь бескалорийный гель, содержащий метилцеллюлозу и индикатор фенол красный. Через 20 мин после введения животных наркотизируют, используя галотан, желудок выделяют и накладывают зажимы у пилорического и нижнего пищеводного сфинктеров, желудок удаляют и вскрывают, помещая в щелочной раствор. Содержимое желудка можно вывести по интенсивности окрашивания щелочного раствора фенолом красным, измерить спектральной поглощательной способностью при длине волн 560 нм. В тритиевом глюкозном способе находящимся в сознании крысам внутрь вводят тритиевую глюкозу в воде.

Крыс осторожно иммобилизуют за хвост, кончик которого анестезируется с использованием лидокаина.

Тритий в плазме, отделенной от крови, взятой из хвоста, собирают в различные моменты времени и выявляют в бета счетчике. Тестируемые соединения обычно вводятся примерно за 1 мин до введения Соединения агонистов амилина могут проявлять активность в анализе связывания с рецепторами на порядок меньше, чем примерно 1-5 нМ, в некоторых вариантах осуществления менее чем примерно нМ, и в некоторых вариантах осуществления менее чем примерно 50 пкМ. В анализе подошвенной мышцы соединения агонистов амилина могут проявлять величины ЕС50 на порядок меньше, чем примерно 1-10 мкМ. В анализах опорожнения желудка соединения агонистов амилина могут проявлять величины ЕС50 на порядок меньше, чем 100 мкг/крысу.

В одном примере способа получения соединений соединения по изобретению могут быть получены с использованием стандартной методики твердофазного пептидного синтеза, например, с использованием автоматизированного или полуавтоматизированного пептидного синтезатора. Обычно при использовании таких методик, защищенная -N-карбамоилом аминокислота и аминокислота, прикрепленная к растущей пептидной цепи, на смоле соединяются при комнатной температуре в инертном растворителе, таком как диметилформамид, N-метилпирролидон или метиленхлорид, в присутствии связывающих агентов, таких как дициклогексилкарбодиимид и 1-гидроксибензотриазол, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин. -N-карбамоил защитную группу удаляют из полученного пептидасмолы с использованием реагента, такого как трифторуксусная кислота или пиперидин, и реакцию соединения повторяют со следующей желательной N-защищенной аминокислотой, которую предстоит добавить к пептидной цепи. Подходящие N-защитные группы хорошо известны в данной области, причем предпочтительными здесь являются т-бутилоксикарбонил (tBoc) и фторэнилметоксикарбонил (Fmoc).

Другие способы синтеза или экспрессии амилина и агонистов амилина и их очистки известны специалисту в данной области.

Амилин, агонисты амилина, аналоги амилина и производные амилина (именуемые в этом разделе «соединениями») можно вводить отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами, в одной или множественных дозах. Эти фармацевтические соединения могут быть составлены с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также любыми другими известными адъювантами и эксципиентами в соответствии с обычными методиками, такими как методики, описанные в руководстве Remington's Pharmaceutical Sciences by E.W. Martin. См. также Wang et al. (1988) Journal of Parenteral Science and Technology Technical Report No. 10, Suppl. 42:28.

В целом, соединения можно составлять в стабильную, безопасную фармацевтическую композицию для введения пациенту. Фармацевтические препаративные формы, предусмотренные для применения в описанных здесь способах, могут включать приблизительно от 0,01 до 6,0% (мас./об.) или от 0,05 до 1,0% соединения; приблизительно от 0,02 до 0,5% (мас./об.) ацетатного, фосфатного, цитратного или глутаматного буфера, обеспечивающего возможность поддержания рН конечной композиции на уровне от примерно 3,0 до примерно 7,0; приблизительно от 1,0 до 10% (мас./об.) агента тоничности в виде углеводорода или многоатомного спирта и, необязательно, приблизительно от 0,005 до 1,0% (мас./об.) консерванта, выбранного из группы, состоящей из м-крезола, бензилового спирта, метил-, этил-, пропил- и бутилпарабенов и фенола. Такой консервант в целом включается, если включенный в состав пептид предстоит включить в продукт множественного применения.

В некотором варианте осуществления фармацевтическая препаративная форма может содержать диапазон концентраций соединения, например, от примерно 0,01% до примерно 98% (мас./об) или от примерно 1 до примерно 98% (мас./об.), или от 80 до 90% (мас./об.), или от примерно 0,01 до примерно 50% (мас./об.), или от примерно 1,0 до примерно 25% (мас./об.) в этом варианте осуществления. Для получения желательной концентрации раствора можно использовать достаточное количество воды для инъекций.

При желании, могут также присутствовать дополнительные агенты, придающие тоничность, такие как хлорид натрия, а также другие известные эксципиенты. В некоторых случаях такие эксципиенты можно использовать при поддержании общей тоничности препаративной формы. Эксципиент может быть включен в описанные здесь препаративные формы в различных концентрациях. Например, эксципиент может быть включен в диапазоне концентрации от примерно 0,02 до примерно 20% (мас./мас.), от примерно 0,02 до 0,5% (мас./мас.), от примерно 0,02 до примерно 10% (мас./мас.), или от примерно 1 до примерно 20% (мас./мас.).

Кроме того, аналогично самим настоящим препаративным формам, эксципиент может быть включен в твердой (включая порошкообразную), жидкой, полутвердой или гелевой форме.

Как описано здесь, для использования в пептидных препаративных формах по изобретению подходят разнообразные жидкие носители, например вода или смесь, или суспензия водного/органического растворителей. Фармацевтические препаративные формы могут быть составлены в различных видах, например, твердом, полутвердом или жидком.

Используемый здесь термин «твердая» предназначен для охвата всех обычных видов применения этого термина, включая, например, порошки и лиофилизированные препаративные формы. Описанные здесь препаративные формы могут быть лиофилизированными.

концентрацию иона водорода или рН, относятся к способности системы, в частности, водного раствора, противодействовать изменению рН после добавления кислоты или щелочи, или разбавления растворителем. Для забуференных растворов, которые подвергаются небольшим изменениям рН после добавления кислоты или основания, характерно присутствие или слабой кислоты и соли слабой кислоты, или слабого основания и соли слабого основания. Примером указанной первой системы является уксусная кислота и ацетат натрия. Изменение рН незначительно, пока количество добавленного иона гидроксония или гидроксильного иона не превышает емкость буферной системы для ее нейтрализации.

Стабильность пептидной препаративной формы повышается поддержанием рН препаративной формы в диапазоне от примерно 3,0 до примерно 7,0 при жидкой форме. В одном варианте осуществления рН препаративной формы поддерживается в диапазоне от примерно 3,5 до примерно 5,0 или от примерно 3,5 до примерно 6,5, или от примерно 3,7 до примерно 4,3, или от примерно 3,8 до примерно 4,2.

Определенный рН может составлять примерно 4,0. Не желая быть связанными с данной теорией, в настоящее время считают, что в некоторых вариантах осуществления, когда рН фармацевтической препаративной формы превышает 5,5, химическое разрушение пептида можно ускорить, так что период хранения составит менее чем примерно 2 года.

В некоторых вариантах осуществления буфер, используемый в практике способов по изобретению, представляет собой ацетатный буфер (обычно при конечной концентрации в препаративной форме примерно от 1 до 5 мМ, например, от 1,5 мМ до примерно 60 мМ), фосфатный буфер (обычно при конечной концентрации в препаративной форме примерно от 1 до 5 мМ, например, от 1,5 мМ до примерно 30 мМ), или глутаматный буфер (обычно при конечной концентрации в препаративной форме примерно от 1 до мМ, например от 1,5 до примерно 60 мМ). В одном варианте осуществления буфер представляет собой ацетат в конечной концентрации в препаративной форме от примерно 5 до примерно 30 мМ.

В препаративную форму по изобретению может быть включен стабилизатор, и важно, что в нем нет необходимости. Однако, при включении, стабилизатор, который можно использовать при получении препаративной формы по изобретению, представляет собой углеводород или многоатомный спирт. Подходящий стабилизатор, который можно использовать при осуществлении способов по изобретению, представляет собой приблизительно от 1,0 до 10% (мас./об.) углеводорода или многоатомного спирта.



Pages:   || 2 |


Похожие работы:

«Б. Г. Тилак The Arctic Home in the Vedas Being also a new key to the interpretation of many Vedic Texts and Legends by Lokamanya Bal Gangadhar Tilak, b a, 11 B, the Proprietor of the Kesan & the Mahratta Newspapers, the Author of the Orion or Researches into the Antiquity of the Vedas the Gita Rahasya (a Book on Hindu Philosophy) etc etc Publishers Messrs Tilak Bros Gaikwar Wada, Poona City Price Rs 8 1956 Б.Г.ТИЛАК АРКТИЧЕСКАЯ РОДИНА В ВЕДАХ ИЗДАТЕЛЬСКО Москва Ж 2001 ББК 71.0 Т41 Тилак Б. Г....»

«*Специализированный авторский курс Л.В.Стрельниковой. (С) Авторские права защищены. Любое воспроизведение программы возможно лишь с письменного разрешения автора. ПРОГРАММА УЧЕБНОГО КУРСА УПРАВЛЯЮЩИЙ ПЕРСОНАЛОМ (100 астрономических часов, 1 час = 60 минут) Программа курса состоит из четырёх блоков: Блок 1. Управление персоналом (стр. 2 Программы). Блок 2. Кадровое делопроизводство (стр. 7 Программы). Теоретические и практические аспекты применения трудового законодательства + 1С Зарплата и...»

«ИЗВЕСТИЯ КРЫМСКОЙ Изв. Крымской Астрофиз. Обс. 103, № 3, 225-237 (2007) АСТРОФИЗИЧЕСКОЙ ОБСЕРВАТОРИИ УДК 523.44+522 Развитие телевизионной фотометрии, колориметрии и спектрофотометрии после В. Б. Никонова В.В. Прокофьева-Михайловская, А.Н. Абраменко, В.В. Бочков, Л.Г. Карачкина НИИ “Крымская астрофизическая обсерватория”, 98409, Украина, Крым, Научный Поступила в редакцию 28 июля 2006 г. Аннотация Применение современных телевизионных средств для астрономических исследований, начатое по...»

«Г.С. Хромов АСТРОНОМИЧЕСКИЕ ОБЩЕСТВА В РОССИИ И СССР Сто пятьдесят лет назад знаменитый русский хирург Н.И. Пирогов, бывший еще и крупным организатором науки своего времени, заметил, что. все переходы, повороты и катастрофы общества всегда отражаются на науке. История добровольных научных обществ и объединений отечественных астрономов, которую мы собираемся кратко изложить, может служить одной из многочисленных иллюстраций справедливости этих провидческих слов. К середине 19-го столетия во...»

«АРТУР УИГГИНС, ЧАРЛЬЗ УИНН ПЯТЬ НЕРЕШЕННЫХ ПРОБЛЕМ НАУКИ Рисунки Сидни Харриса Уиггинс А., Уинн Ч. THE FIVE BIGGEST UNSOLVED PROBLEMS IN SCIENCE ARTHUR W. WIGGINS CHARLES M. WYNN With Cartoon Commentary by Sidney Harris John Wiley & Sons, Inc. Книга рассказывает о крупнейших проблемах астрономии, физики, химии, биологии и геологии, над которыми сейчас работают ученые. Авторы рассматривают открытия, приведшие к этим проблемам, знакомят с работой по их решению, обсуждают новые теории, в том числе...»

«Книга И. Родионова. Пловы и другие блюда узбекской кухни скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежих книг! Пловы и другие блюда узбекской кухни И. Родионова 2 Книга И. Родионова. Пловы и другие блюда узбекской кухни скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежих книг! 3 Книга И. Родионова. Пловы и другие блюда узбекской кухни скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежих книг! Пловы и другие блюда узбекской кухни Книга И. Родионова. Пловы и другие блюда...»

«ПРОФЕССОР СЕРГЕЙ ПАВЛОВИЧ ГЛАЗЕНАП Проф. С. П. Глазенап Почетный член Академии Наук СССР ДРУЗЬЯМ и ЛЮБИТЕЛЯМ АСТРОНОМИИ Издание третье дополненное и переработанное под редакцией проф. В. А. Воронцова-Вельяминова ОНТ И ГЛАВНАЯ РЕДАКЦИЯ НАУЧНО - ПОПУЛЯРНОЙ И ЮНОШЕСКОЙ ЛИТЕРА ТУРЫ Москва 1936 Ленинград НПЮ-3-20 Автор книги — старейший ученый астроном, почетный член Академии наук, написал ряд научно-популярных и специальных трудов по астрономии, на которых воспитано не одно поколение любителей...»

«Введение Рентгеновская и гамма-астрономия изучает свойства и поведение вещества в условиях, которые невозможно создать в лабораториях, — при экстремально высоких температурах, под действием сверхсильных гравитационных и магнитных полей. Объектами изучения являются взрывы и остатки сверхновых, релятивистские компактные объекты (нейтронные звезды, черные дыры, белые карлики), аннигиляция антивещества, свечение межзвездной среды из-за ее бомбардировки космическими лучами высоких энергий и т.д....»

«УДК 133.52 ББК86.42 С14 Галина Волжина При рода Черной Луны в свете современной оккультной астрологии М: САНТОС, 2008, 272 с. ISBN 978-5-9900678-3-7 Книга известного российского астролога Галины Николаевны Волжиной При­ рода Черной Луны в свете современной оккультной астрологии написана на базе более чем двенадцатилетнего исследования. Данная работа справедливо может претендовать на звание наиболее полной и разносторонней. Автор попытался не только найти, но и обосновать ответы на самые спорные...»

«АВГУСТ СТРИНДБЕРГ Игра снов Перевод со шведского А. Афиногеновой Август Стриндберг — один из талантливейших, во всяком случае, самый оригинальный шведский романист, драматург, новеллист. Круг научных интересов Стриндберга заставлял сравнивать его с Гёте: он изучал китайский язык, писал работы по востоковедению, языкознанию, этнографии, истории, биологии, астрономии, астрофизике, математике. Вместе с тем Стриндберг занимался живописью, интересовался мистическими учениями, философией Ницше и...»

«ГРАВИТОННАЯ КОСМОЛОГИЯ (Часть 2 - возникновение Вселенной) Предисловие 1. Эту статью можно читать независимо от других статей автора. Но, чтобы понять суть протекающих процессов, следует обратиться к основополагающей статье О причине гравитации http://www.vilsha.iri-as.org/statgrav/03_grav01.pdf и к некоторым другим статьям, размещенным сейчас на сайте автора http://www.vilsha.iri-as.org/ на странице http://www.vilsha.iri-as.org/statgrav/03obshii.html в частности – к статье Гравитационная...»

«200 ЛЕТ АСТРОНОМИИ В ХАРЬКОВСКОМ УНИВЕРСИТЕТЕ Под редакцией проф. Ю. Г. Шкуратова ГЛАВА 2 НАУЧНЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ ХАРЬКОВСКИХ АСТРОНОМОВ Харьков – 2008 СОДЕРЖАНИЕ ПРЕДИСЛОВИЕ РЕДАКТОРА 1. ИСТОРИЯ АСТРОНОМИЧЕСКОЙ ОБСЕРВАТОРИИ И КАФЕДРЫ АСТРОНОМИИ. 1.1. Астрономы и Астрономическая обсерватория Харьковского университета от 1808 по 1842 год. Г. В. Левицкий 1.2. Астрономы и Астрономическая обсерватория Харьковского университета от 1843 по 1879 год. Г. В. Левицкий 1.3. Кафедра астрономии. Н. Н. Евдокимов...»

«UNESCO Организация Объединенных Наций по вопросам образования, наук и и культуры Загадки ночного неба, с. 2 Мир Ежеквартальный информационный бюллетень по естественным наукам Издание 5, № 1 Январь–март 2007 г. РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ СОДЕРЖАНИЕ К телескопам! ТЕМА НОМЕРА 2 Загадки ночного неба П равительства ряда стран считают, что Международных лет слишком много. НОВОСТИ В наступившем веке уже были Международные года, посвященные горам, питьевой воде, физике и опустыниванию. В настоящее время...»

«РУССКОЕ ФИЗИЧЕСКОЕ ОБЩЕСТВО РОССИЙСКАЯ АСТРОНОМИЯ (часть вторая) АНДРЕЙ АЛИЕВ Учение Махатм “Существует семь объективных и семь субъективных сфер – миры причин и следствий”. Субъективные сферы по нисходящей: сферы 1 - вселенные; сферы 2 - без названия; сферы 3 -без названия; сферы 4 – галактики; сферы 5 - созвездия; сферы 6 – сферы звёзд; сферы 7 – сферы планет. МОСКВА ОБЩЕСТВЕННАЯ ПОЛЬЗА 2011 Российская Астрономия часть вторая Звёзды не обращаются вокруг центра Галактики, звёзды обращаются...»

«4    К.У. Аллен Астрофизические величины Переработанное и дополненное издание Перевод с английского X. Ф. ХАЛИУЛЛИНА Под редакцией Д. Я. МАРТЫНОВА ИЗДАТЕЛЬСТВО МИР МОСКВА 1977 5      УДК 52 Книга профессора Лондонского университета К. У. Аллена приобрела широкую известность как удобный и весьма авторитетный справочник. В ней собраны основные формулы, единицы, константы, переводные множители и таблицы величин, которыми постоянно пользуются в своих работах астрономы, физики и геофизики. Перевод...»

«В.А. СИТАРОВ, В.В. ПУСТОВОЙТОВ СОЦИАЛЬНАЯ ЭКОЛОГИЯ Рекомендовано Министерством образования Российской Федерации в качестве учебного пособия для студентов высших педагогических учебных заведений Москва ACADEMA 2000 УДК 37.013.42(075.8) ББК 60.56 Ситаров В. А., Пустовойтов В. В. С 41 Социальная экология: Учеб. Пособие для студ. высш. пед. учеб. заведений. М.: Издательский центр Академия, 2000. 280 с. ISBN 5-7695-0320-3 В пособии даны основы социальной экологии нового направления междисциплинарных...»

«Сценарий Вечера, посвященного Александру Леонидовичу Чижевскому Александр Леонидович был на редкость многогранно одаренной личностью. Сфера его интересов в науке охватывала биологию, геофизику, астрономию, химию, электрофизиологию, эпидемиологию, гематологию, историю, социологию. Если учесть, что Чижевский был еще поэтом, писателем, музыкантом, художником, то просто не хватит пальцев на руках, чтобы охватить всю сферу его интересов. Благодаря его многочисленным талантам его называли Леонардо да...»

«издается с 1994 года.. ОкТЯбрь 2012 ИДЕИ СОВЕТЫ ПУТЕШЕСТВИЯ w w w. v o y a g e m a g a z i n e. r u программа-минимум Голубая кровь арт стамбула главная тема гастрономические пу тешес твия -отели на практике -кварталы -маршруты спорный момент: как быть со сварливым попу тчиком помощь юрис та: арест за границей 16+ география номера в е л и ко б р ита н и я | и з ра и л ь | ита л и я | к ита й | н и де рл а н ды | оа Э | с и н га п у р | та и л а н д | т у р ци я с л о в о р е д а к т о ра...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ НАЦИОНАЛЬНАЯ АКАДЕМИЯ НАУК УКРАИНЫ Харьковский национальный университет имени В. Н. Каразина Радиоастрономический институт НАН Украины Ю. Г. Шкуратов ХОЖДЕНИЕ В НАУКУ Харьков – 2013 2 УДК 52(47+57)(093.3) ББК 22.6г(2)ю14 Ш67 В. С. Бакиров – доктор соц. наук, профессор, ректор Харьковского Рецензент: национального университета имени В. Н. Каразина, академик НАН Украины Утверждено к печати решением Ученого совета Харьковского национального университета имени В. Н....»

«№3(5) 2012 Гастрономические развлечения Арбуз Обыкновенный Кухонные гаджеты Гастрономическая коллекция аксессуаров Специальные предложения Новинки десертного меню Старинные фонтаны Рима Персона номера Мигель Мика Ньютон Мила Нитич 1 №3(5) 2012 Ателье персонального комфорта Восхищение комфортом! Салоны мягкой мебели mbel&zeit г. Донецк Диваны mbel&zeit* созданы, чтобы восхищать! МЦ Интерио ТЦ Империя мебели пр-т. Ильича, 19В пр-т. Б. Хмельницкого, 67В Эксклюзивные натуральные материалы в...»






 
© 2014 www.kniga.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Книги, пособия, учебники, издания, публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.